癫痫患者认知障碍的机制

癫痫患者认知障碍的机制

癫痫是神经系统疾病之一。认知功能是人类各种有意识的精神活动,是觉醒状态下人对自己和环境的感知、理解、记忆、判断的能力。认知障碍是癫痫患者常见的伴随症状,癫痫患者的认知功能障碍可表现为对一般知识的注意力下降,对事物的感知、抽象概括、计划判断、阅读学习等方面的能力减退。癫痫患者认知障碍的发生率较高,文献报道超过1/3的癫痫患者存在不同程度的认知损害。认知障碍不仅导致儿童时期学习能力下降,并且干扰成年后的工作等日常生活,因而值得我们重视。本文就癫痫引起认知障碍的可能机制,癫痫本身、抗癫痫药物(AEDs)对认知功能的影响以及癫痫合并认知障碍的预防和康复作一综述。一、癫痫患者认知障碍发病机制的共同作用癫痫患者认知障碍的机制一直是近年来研究的热点。癫痫患者认知障碍的发病机制十分复杂,且不同的发病机制并不是孤立存在的,它们的共同作用导致了癫痫患者认知障碍的发生。1.海马区神经元缺失癫痫反复发作会造成脑组织结构异常。研究表明,脑神经元间突触连接强度的改变可能对学习和记忆功能产生一定的影响。癫痫反复发作可造成海马区神经元坏死缺失,且缺失程度与癫痫发作频率相关;神经元缺失造成邻近神经元间突触连续性中断和连接强度减弱,从而使患者的学习和记忆功能受损。国外用高分辨率定量核磁共振成像分别对37例早发病的颞叶癫痫患者和62名健康对照者的脑容积进行比较研究,显示早发病的颞叶癫痫患者的脑白质容积相对减少,患者的智力水平、空间定位、执行能力等认知功能明显下降。2.学习和记忆细胞机制癫痫患者认知障碍还与神经递质系统异常有关,主要涉及5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸等神经递质系统。国外研究发现颞叶癫痫患者的海马区出现5-HT1A型受体(5-HT1A)减少以及5-HT与5-HT1A结合降低的现象,该现象可能与颞叶癫痫合并记忆减退有关。长时程增强(LTP)是学习和记忆的主要细胞机制之一。癫痫发作使海马突触后神经元的突触前γ-氨基丁酸受体效应力降低,同时也使电刺激诱导的突触LTP受到抑制,从而使得学习和记忆能力下降,导致患者认知功能不可逆的受损。3.不同模型大鼠学习记忆功能的差异近年来研究发现,环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)信号转导通路不仅能促进神经元的存活、再生、分化,还与中枢神经系统的突触可塑性及学习、记忆功能密切相关。Michel等研究发现长时性记忆的形成和维持需要PKA的参与。国内王秀利等利用戊四氮(PTZ)诱导大鼠癫痫持续状态模型(SE)16例,以生理盐水大鼠组(NS)为对照,通过Moms水迷宫和Y迷宫实验观察大鼠学习记忆功能改变的实验研究中,测定海马cAMP的含量及海马各区PKA的表达。结果显示SE组大鼠在Moms水迷宫中平均逃避潜伏期延长,在Y迷宫中达标所需的训练次数增多,24h记忆保持率下降,与NS组大鼠比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。且SE组大鼠海马内cAMP含量明显降低[(147.25±16.83)pmol/g],与NS组cAMP含量[(280.38±22.66)pmol/g]比较差异有统计学意义(P<0.05),SE组海马CAl区和CA3区PKA的阳性表达明显下调。因此,SE可以导致发育期大鼠认知功能障碍,其机制可能与cAMP/PKA信号转导通路的功能受损有关。cAMP/PKA信号转导功能受损可能是导致癫痫合并认知障碍的可能机制之一。4.癫痫对海马cask和ssws的影响Blumenfeld等利用单光子发射计算体层摄影对大脑的影像学研究表明,全身强直阵挛发作性癫痫患者有大脑皮质下结构(包括小脑、基底核、脑干和丘脑)的活动异常活跃,而相应皮质区的活动则降低。国内倪宏等建立发育期大鼠青霉素点燃模型的基础上,探讨点燃后至成年期不同发育阶段空间学习记忆能力改变以及对海马记忆分子钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)研究中,荧光实时定量RT-PCR测定海马CaMKⅡ的表达,结果显示模型组CaMKⅡ的表达较对照组明显下降,具有统计学意义,说明发育期大鼠反复惊厥可使CaMKⅡ的表达下调。结合认知功能的测定结果推测CaMKⅡ表达下调参与远期认知损害的分子机制。CaMKⅡ在海马突触修饰中发挥的关键作用受到广泛认可,CaMKⅡ的变异影响LTP的产生导致学习能力的丧失。此外,癫痫发作后均有组织IL-1和IL-6表达增加,研究发现IL-1可直接影响海马LTP或神经的发生引起认知损害;IL-6则主要通过影响神经突触可塑性引起认知功能的损害。痫样放电可以干扰正常神经元间的信息传递,导致一过性认知损害,也可以改变正常的突触连接和神经回路生长,导致不可逆的认知损害。慢波睡眠期持续棘慢波放电(CSWS)是研究痫样放电对认知影响的理想疾病模型。Shatskikh等对睡眠中的小鼠进行诱导产生CSWS,发现CSWS可以干扰信息从海马区传输到皮质进行记忆巩固的过程,从而导致空间记忆损害。国内王惠琪等对48例仅有临床上痫样放电而无临床癫痫发作的患者进行认知功能评测,发现37例(77%)合并认知功能损害,且患者认知障碍与痫样放电的程度有关,放电指数越高则认知损害越严重。5.抗癫痫药对患者认知的影响AEDs通过降低神经元兴奋性或增强抑制性神经递质的传导作用来控制癫痫发作,与此同时,大脑的注意力、警觉性、记忆力等认知功能也受到了药物影响。传统AEDs对认知功能的损害已有大量研究报道,其中影响较大的为苯巴比妥类;新型AEDs中托吡酯对认知的影响相对显著。AEDs导致的认知损伤与单药治疗相比,多药治疗更易引起更为严重的认知损害。陆兵勋等在研究3种抗癫痫药对癫痫患者认知功能的影响时,收集癫痫患者320例,正常对照组30例,分别进行韦氏智能测定后进行统计分析。秩和检验结果显示癫痫患者中丙戊酸钠、托吡酯、卡马西平单药服药组之间认知水平无显著差异,但两种药物联合应用组认知水平较单药组低下。因此,3种药物联合用药的认知障碍最为严重。而目前AEDs导致认知损伤的作用机制尚不明确。二、癫痫对认知功能的影响1.癫痫患儿的临床表现及精神发育延迟许多研究表明癫痫的首发年龄是影响患者认知功能障碍的重要因素之一,癫痫首发年龄越小则与癫痫相关的认知障碍越严重。Rantanen等研究发现与迟发患者相比早年发作的患者拥有更低的IQ、更差的学术表现及精神发育迟缓。Berg等对501例癫痫患儿随访8~9年的一组数据显示:在6岁以前起病的癫痫患者中41.7%合并有智力发育延迟、学习困难、自闭症状或听力障碍。癫痫患儿首发年龄越小,发育未成熟的大脑抑制性和兴奋性功能协调性越差。此外,早年Bourgeois等研究发现癫痫患者的智力下降不仅与癫痫首发年龄相关,还与患者拥有更高的基础智商有关。2.间癫痫性发作的影响国内一项通过对129例颞叶癫痫患者和90名健康对照者研究显示:发作频率是影响患者智商的显著性因素之一。由于反复或长时间痫性发作致缺氧、乳酸酸中毒及神经递质过度兴奋,导致继发性神经元代谢及结构损伤,进而导致认知损害可能是发作频率影响认知功能的可能机制之一。从发作类型来看,Thompson等对139例癫痫患者认知功能的回顾性分析研究显示全身强直阵挛发作对于认知功能的损害最为明显,其次为复杂或简单部分性发作,尤其是频繁的复杂部分性发作能导致记忆及执行能力的下降。3.病理组织学检测近年来有关癫痫综合征与认知功能的相关性研究较多,Kavros等研究发现良性癫痫伴中央颞区棘波患者最常见的认知功能障碍是语言问题,而执行功能以及注意力的损害较轻;Walpole等研究显示青年型肌阵挛性癫痫患者不仅在执行功能上表现欠佳,同时在视觉记忆、处理速度和语言功能上也有缺陷。颞叶癫痫主要表现语言与非语言片段记忆缺损,左侧颞叶癫痫影响言语记忆,右侧颞叶癫痫影响非言语记忆;额叶癫痫主要与执行功能障碍相关并可引起运动性共济失调;枕叶癫痫可表现为注意力及记忆力的下降。由于癫痫综合征的多种多样以及缺乏标准化评估方法的人群调查,某种癫痫综合征是否具有与其相对应的特定认知缺陷仍是未知。三、ds和新型aeds目前人们习惯按照上市时间将AEDs分为传统AEDs和新型AEDs,前者指20世纪80年代以前上市的,后者多是指90年代以后上市的。下面分别就传统和新型AEDs对认知功能的影响进行介绍。1.苯妥英钠、卡马西平对认知损害的影响传统AEDs如苯巴比妥、苯妥英钠、苯二氮类等在一定程度上均可导致认知功能损害,其中影响最明显的是苯巴比妥。Cumbo等研究发现在苯巴比妥小剂量间断给药时对认知功能影响较小,而大剂量应用、高血浆浓度下可出现明显的认知损害且不易恢复;苯妥英可使体内叶酸水平下降,进而损害神经系统引起患者反应迟钝、言语减少,出现可逆性记忆力和注意力下降。丙戊酸钠与卡马西平对认知影响明显小于其他传统AEDs。Wesnes等发现卡马西平可以影响复杂部分性发作和强直阵挛发作癫痫患者的信息处理速度和注意力,且治疗剂量下卡马西平并不影响患者总体智商,但有一定程度的记忆损害。近年国外对传统AEDs(包括苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠)与认知功能损害的文献进行了回顾分析,发现这些药物对认知功能均有不同程度的损害,严重程度随着上市年代有逐渐减轻趋势,上市越晚的药物对认知损害的影响越小。而近期一项对胎儿时期暴露于抗癫痫药(苯妥英、卡马西平、丙戊酸)的试验研究中发现3岁儿童平均智商的测定,丙戊酸组平均智商较苯妥英、卡马西平组低。2.药物与认知功能目前在我国上市的、广泛应用的新型AEDs主要有:托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪和左乙拉西坦。其中托吡酯对认知的影响相对突出,以语言智商、言语流畅性及语言学习能力损害最为明显。Szaflarski等利用功能磁共振成像(fMRI)对16例服用托吡酯的颞叶癫痫患者和16例未服托吡酯的颞叶癫痫患者进行比较,发现在执行语义、语音任务时服药组的大脑左扣带回和视觉皮层血氧水平依赖(BOLD)信号增强,而左颞上回的BOLD信号显著下降。研究还发现托吡酯剂量与fMRI上基底节的激活信号呈正相关,而与扣带回前部的激活和后部视觉皮层的激活呈现负相关。这些发现或许可以解释托吡酯对认知和语言表现的负面作用以及对语言功能磁共振血氧信号分布的结果影响。国内罗华等利用简易精神状态检查量表(MMSE)、事件相关电位P300对64例应用托吡酯治疗的癫痫患者认知功能进行评估,分别于治疗前(A组)、用药4周(B组)、用药8周(C组)及用药6个月(D组)后进行MMSE量表评分及P300电位测定,并以62名健康人作为对照(E组)。发现B组及C组和其他组相比,MMSE分值明显下降,N2、P3潜伏期明显延长(P<0.01)。A组和D组间各项指标比较无显著性差异(P>0.05)。因此,托吡酯对认知功能的损害与剂量呈正相关,且多发生于加量期,维持一定剂量治疗后药物引起的认知功能障碍可逐渐消失。奥卡西平是卡马西平的酮基衍化物,由于它们的化学结构类似,因此具有相似的抗癫痫作用机制和抗癫痫谱,但奥卡西平对认知损害的影响较小。国内陶钧宇等对服用奥卡西平的44例癫痫患儿进行认知功能研究,分别在服药前和服药6个月后进行韦氏儿童智力量表(WISC)评分,并测定言语智商(VIQ)、操作智商(PIQ)及总智商(FIQ)。研究发现用药前VIQ、PIQ、FIQ分别为(99.8±1.9)分、(103.0±2.1)分、(101.7±2.5)分,服药6个月后分别为(98.2±3.2)分、(104.0±5.2)分、(102.3±4.1)分,服药前后比较差异无统计学意义(P>0.05),结果表明奥卡西平对患者的认知功能无明显损害。Pressler等对控制良好的癫痫患儿分别予以拉莫三嗪和安慰剂治疗,结果显示两组患儿在反应速度、言语和空间处理能力等方面差异均未见统计学意义。左乙拉西坦是目前惟一认为对认知无不良影响的药物,甚至对注意力和语言流畅性具有改善作用。四、抗癫痫药的应用癫痫患者预防认知损害首先要控制癫痫的发作以及同时对导致发作的潜在疾病进行治疗。正确规范地使用AEDs,在控制癫痫发作的前提下尽可能单药治疗,从小剂量开始缓慢加量,以最低剂量的药物控制发作以及尽量避免使用对认知功能影响明显的药物。对于发作频繁且多药联合治疗仍不能控制的难治性癫痫患者,是手术治疗的适应证。而一旦已经发生认知损害的癫痫患者应尽早全面地进行康复训练。康复训练对减轻及延缓认知障碍的进展具有重要作用。早期选