口腔扁平苔藓的发病机制及防治

口腔扁平苔藓的发病机制及防治

扁平口腔（olp）是一种由t细胞诱导的慢性口腔疾病。尽管病因不明,但免疫机制与OLP发病机理相关已越来越显著。本文将近年来OLP特异性免疫机制的研究作一总结。1hla的表达OLP特异性免疫反应并非由单个抗原所引起,它更可能是外来抗原、自身抗原或超抗原共同作用的结果。OLP的特异性抗原主要与人类白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA)相关。HLA抗原存在于有核细胞的表面,并由HLA基因控制并产生,进而调控人体特异性免疫应答,决定疾病易感性个体差异。目前国内外研究发现HLA的表达(主要是HLA-A、HLA-B、HLA-DR、HLA-DQ)存在着国家、地区和种族的差异。较为统一的结论是东亚黄种人存在着在HLA-DR9表达的升高,并提示与OLP发病有关。2cd4/cd8比参与OLP免疫病理反应的特异性细胞主要是CD4+T细胞和CD8+T细胞。OLP上皮内、上皮下浅表固有层大多数淋巴细胞为CD8+T细胞,且CD8+T细胞与凋亡的角质细胞相邻;固有层的多数淋巴细胞为CD4+T细胞。在OLP病损早期CD4/CD8比值上升,病损开始后CD4/CD8比值下降。最近Katarzyna等证实,OLP的不同类型也决定病损处CD4+或CD8+T细胞的存在状况。2.1th1、th2细胞因子与ose3的关系CD4+T细胞主要亚群是辅助性T细胞((Thelpercell,Th)。CD4+T细胞的TCR识别抗原递呈细胞表面的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物,而这也可能是OLP发生的最初表达。CD4+Th细胞激活后通过释放细胞因子而发挥效应。根据CD4+Th细胞分泌细胞因子的不同,可分为Thl、Th2两个亚群。近年来发现的Th17亚群与肠道和气管的黏膜疾病密切相关,与OLP的关系有待进一步研究。Th1、Th2亚群分别产生Th1型、Th2型细胞因子。目前Th1/Th2漂移在OLP发病机制中的意义已被提出,绝大多数学者认为在OLP病损中以Th1细胞因子为主导;而在OLP患者外周血中Thl/Th2平衡向Th2漂移,进而抑制了宿主的细胞免疫应答,与OLP形成长期的慢性炎症有关。研究还发现,OLP病损处渗出液中以Th2细胞因子为主导。根据这些研究采用的一些治疗方法能有效缓解OLP症状。2.2cd8+t细胞凋亡机制许多研究证实,CD8+T细胞是OLP中炎症细胞的主要成分,具有自身募集能力,从而导致角化细胞和上皮细胞凋亡的细胞毒性免疫反应。外来抗原或角质形成细胞变异的自身抗原被认为是发病的主因,角质形成细胞可能通过直接递呈抗原给细胞毒性细胞导致了自身的破坏。CD8+T细胞引起角化细胞的凋亡机制可能是:(1)T细胞分泌的肿瘤坏死因子(TNF)-α与角化细胞表面的TNF-α受体1(TNFR1)结合,(2)T细胞表面的CD95L(Fas配体)与角化细胞表面的CD95(Fas)结合,(3)T细胞分泌粒酶B,并通过穿孔素诱导形成的膜表面的小孔进入角质细胞。所有的这些机制可激活角化细胞蛋白酶系统的级联反应,引起角化细胞的凋亡。3th2型细胞因子和th1型细胞因子的细胞因子的鉴定OLP病损和外周血中存在的细胞因子主要是Th1型细胞因子和Th2型细胞因子两大类。Th1型细胞因子主要包括:干扰素-γ(IFN-γ)、TNF;而Th2型细胞因子主要包括:白细胞介素(IL)-4、IL-6和IL-10。3.1tnf-基因表达对ost-的调节作用IFN-γ是最典型的Th1型细胞因子,其主要作用是通过上调主要组织相容性复合体(MHC)-Ⅱ类分子及黏附分子的表达,促进细胞毒性T淋巴细胞(CytotoxicTlymphocytes,CTL)的活化,活化的CTL可产生大量IFN–γ,形成链锁反应。Bai等从基因水平上证实IFN-γ在OLP的发生发展过程中起着重要作用。近来研究发现,IL-18基因与OLP的发病密切相关。IL-18在调节IFN-γ的产生过程中起着重要作用。同时它还能通过Fas途径来增强T细胞和自然杀伤细胞的毒性。因此可以推测,针对IL-18的基因治疗是以后OLP治疗的一个方向。TNF-α在OLP中的表达与正常人存在显著差异。如上所述,病损处T细胞分泌TNF-α结合角质形成细胞表面的TNF-α受体1而引起上皮细胞的程序性死亡;而在血清中TNF-α的升高提示,OLP与全身的TNF-α的变化密切相关。3.2il-6和t细胞增殖IL-4是最主要的Th2型细胞因子。研究发现IL-4在OLP病损处局部表达缺乏。IL-4可抑制Th1细胞形成,阻断IFN-γ产生,也可削弱CTL的细胞毒效应,这与OLP病损中IL-4缺乏所导致的结果是一致的。IL-6在OLP病损、血清和唾液中明显升高。多数学者认为IL-6在OLP中可能发挥多重功能:一方面,促进角质形成细胞的增殖,从而使上皮增生,对基底细胞的程序性细胞死亡过程起到放大作用;另一方面,还可能与T细胞浸润和B细胞增殖有关。IL-10在OLP中的研究不多。有研究发现,OLP患者血清IL-10升高,而IL-10能促进体液免疫,抑制细胞免疫,提示OLP存在细胞免疫的缺陷。国外研究发现,OLP患者外周血中的IL-10是下降的,认为OLP病损处抑制细胞毒性的免疫功能缺乏,导致外周血中的IL-10下降。4抗炎与t细胞共刺激通路T细胞活化需要MHC-抗原提供的第一信号和共刺激分子提供的第二信号。如果仅有TCR识别信号即第一信号,T细胞将无反应甚至凋亡。众多研究表明,以B7/CD28分子为主的共刺激通路是T细胞活化增殖的必要条件。B7家族成员与CD28家族成员相互作用,构成了引发抗原特异性体液和细胞免疫反应的至关重要的T细胞共刺激通路。CD80(即B7-1)和CD86(即B7-2)属B7家族,CD28是一种T细胞辅助分子,其与抗原递呈细胞上的CD80和CD86分子相结合,传递共刺激信号给T细胞,增强CD3/TCR复合体或CD2分子的作用,诱导T细胞增殖和多种细胞因子的产生。如果B7/CD28共刺激通路缺如,T细胞与抗原的结合将导致无反应或耐受。众多研究表明,调控B7/CD28共刺激通路已成为多种免疫疾病治疗研究的新热点。4.1pd-l1和pd-l1在olp、正常组织中的表达CD28分子家族中的程序性死亡-1(programmeddeath-1,PD-1)及其配体B7分子家族中程序性死亡配体-1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)及PD-L2组成信号通路。目前公认PD-1/PD-L相互作用,抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖以及IL-2、IL-10和IFN-γ的分泌。而关于PD-L1、PD-L2与OLP的研究目前不多,结果也不尽相同,机制有待进一步研究。早期研究发现PD-L1、PD-L2在OLP淋巴细胞浸润带中呈中度阳性表达,正常黏膜则无表达。近年来国内已有学者在基因水平上发现PD-L2在OLP与正常黏膜中存在显著差异,PD-L1无明显差异;在蛋白质水平上发现PD-L1、PD-L2在OLP与正常粘膜中存在明显差异。根据目前的观点,配体PD-L的升高提示PD-1/PD-L通路的作用增加,而这种增加应抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖,这与OLP的免疫机制矛盾。因此提示,PD-L可能存在第二受体,从而导致T细胞的活化和增殖;但也有报道认为PD-L1能促进增殖,推测OLP中增高的PD-L1能增强T细胞的增殖与活化,从而导致OLP的发生和发展。因此,OLP中PD-1/PD-L通路的表达以及其作用机制有待进一步研究。4.2调节t细胞分化可诱导共刺激分子(inducibleco-stimulator,ICOS)作为CD28家族的新成员,与其配体(ICOS-Ligand,ICOSL)即B7h(B7homologue,B7同源物)结合,可增强T细胞对外源性抗原的所有基础反应。ICOS是一种表达于活化T细胞上的因子,能促进T细胞增殖,调节T细胞分化。目前公认,ICOS/ICOSL的作用是调节Th2细胞应答。在T细胞分化过程中,应用ICOS-Ig(ICOS免疫球蛋白)阻断ICOS/ICOSL通路,导致CD4+T细胞产生更多的IFN-γ,而IL-4和IL-10显著减少,出现Th2型细胞因子应答缺陷。但有学者提出,ICOS/ICOSL也调节Th1细胞应答。研究发现,不同性质抗原、不同的应答部位均可影响不同的免疫应答类型,所以ICOS/ICOSL相互作用分别介导了Thl或Th2细胞的效应功能。研究发现,阻断ICOS/ICOSL信号能有效改善自身免疫性疾病,有助于免疫耐受的诱导。ICOSL在OLP的内皮细胞上的表达与正常口腔