第35章糖皮质激素(另加视频)

第六篇

内分泌系统药理学

(Unit6PharmacologyofEndocrineSystem)

肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯

球状帯盐皮质激素

束状帯

糖皮质激素

网状带性激素皮

质肾上腺肾上腺皮质激素类药物

(AdrenocorticalHormoneAgent)肾上腺皮质激素类药物

(AdrenocorticalHormoneAgent)球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)

皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节,

网状带：性激素(SexHormones)糖皮质激素

(glucocorticoids，GC)〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)C17有羟基，C11有氧或羟基*C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)结合），10%为游离型；

肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?

代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）;肝功不良时该代谢作用减慢。[体内过程]

合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?

可的松泼尼松问题：肝功能不全时应使用何种激素？在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。根据作用时间长短GC分为：短效<12h：可的松中效12～36h：曲安西龙长效>36h：地塞米松[作用]

生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；

超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。1.糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑

①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减慢③减少机体对葡萄糖的利用※加重、诱发糖尿病2.

蛋白质代谢：促进分解，抑制合成

※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢

3.

脂肪代谢：①促进分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖

（胰岛素分泌↑→促进脂肪堆积→四肢不敏感、面背部敏感）

[生理效应]

4.

水盐代谢：弱；(1)保钠排钾→高血压、水肿(2)排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松5.循环系统：

*

增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性→提高血管张力、维持血压6.应激反应

*各种刺激→ACTH和GC↑→各种生理效应〔药理作用〕

超生理剂量时

1.抗炎作用：

抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕……※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。抗炎作用机制：

抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放：①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②诱导ACE(angiotensinconvertingenzyme)→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓

白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓（２）调节细胞因子的产生：

致炎因子：白细胞介素(interleukin,IL)-1-6、８、11-13,肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂;促进抗炎因子的表达。（３）抑制NOS的活性：

NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓；人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓；2.免疫抑制作用

①巨嗜细胞的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别↓、淋巴母细胞的增殖↓；③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；④大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；⑤消除免疫反应所致的炎症反应。

3.抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4.抗休克：

抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：①加强心肌收缩力，心输出量↑；②扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成。5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能

*增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下）*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常。

*精神病、癫痫患者慎用

其他作用：

增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。

*大剂量诱发或加重溃疡。[作用机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用

激素结合区：与GCs特异结合DNA结合区：与特异DNA相互作用Tau1区/功能区：影响转录性基因活化、介导激素-受体进入核内NCGC＋GC-R结合HSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HS