第18章 生物药物

第十八章

生物药物

第一节

生物药物概述一、生物药物的概念生物药物（Biopharmaceutics）是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学等原理与方法制造的一大类用于预防、诊断、治疗的制品。现代生物药物类型1）基因重组多肽、蛋白质类药物2）基因药物3）天然生物药物4）合成与部分合成的生物药物二、生物药物的发展既古老又年轻公元前597年麴治疗消化不良公元十一世纪沈括秋石治病20世纪20年代纯化胰岛素、甲状腺素、各种氨基酸、必需脂肪酸及维生素用于临床或保健。40~50年代肾上腺皮质激素和垂体激素60年代分离、纯化酶制剂70年代我国生化药物发展十分迅速1982年人胰岛素成为第一个DNA重组药物

生物药物三个发展阶段发现阶段发展阶段设计阶段

发现阶段（第一代生物药物）始自19世纪末至20世纪30年代，是利用生物材料加工制成的含有某些天然活性物质与混合成分的粗制剂。特点：有效成分不明确，制造工艺简单，但却有一定的疗效。如：脑垂体后叶制剂、肾制剂、胎盘制剂

发展阶段（第二代生物药物）大致是在20世纪30年代到60年代，是根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离、纯化技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异生化成分或合成与部分合成的产品。特点：成分明确，疗效确切，某些产品原料的来源有限。例如：胰岛素、尿激酶、肝素、香菇多糖、狂犬病免疫球蛋白疫苗等。

设计阶段（第三代生物药物）

始于20世纪60年代，是应用现代生物技术生产的天然生物活性物质以及通过基因工程、细胞工程、酶工程等原理设计制造的具有天然物质更高活性的类似物或与天然品结构不同的全新的药理活性成分。如：利用基因工程技术生产的胰岛素、干扰素、白介素-2、乙肝疫苗等。三、生物药物的特点1.药理学特性

1）治疗的针对性强，如细胞色素C2）药理活性高，如ATP3）毒副作用小、营养价值高4）生理副作用常有发生，如变态反应、免疫反应2．在生产、制备中的特殊性1）原料中有效物质含量低2）稳定性差3）易腐败4）注射用药特殊要求：均一性、安全性、稳定性和有效性3．检验上的特殊性第二节

生物药物的分类与临床用途一、生物药物的分类（一）按其来源和制造方法1.动物来源：许多生物药物来源于动物脏器肝素系天然酸性黏多糖，具有延长血凝时间的作用。肝素最早得自肝脏，但以肺脏含量最丰富。动物体内的肝素与蛋白结合成复合体形式存在，故不显抗凝血作用。

药用肝素系自猪或牛的肠黏膜中提取，故可能发生过过敏反应。2.微生物来源

应用微生物发酵法生产生物药物是一个重要途径。优点：1)资源丰富，开发潜力大2)易于培养，繁殖快，产量高，成本低3)可综合利用，从代谢物和菌丝体提取药物4)利用微生物体内酶的转化作用进行生物药物半合成3.植物来源：如植物中蛋白质、多糖、脂类和核酸4.现代生物技术产品：如重组活性多肽、活性蛋白质类药物、基因工程疫苗、单克隆抗体、转基因动、植物5.化学合成：如氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物、维生素和某些激素（二）按化学本质和化学特性来分类1.氨基酸类及其衍生物类药物如：单氨基酸、氨基酸衍生物、复合氨基酸注射液2.多肽类和蛋白质类药物如：降钙素、缩宫素、胰高血糖素素属多肽类胰岛素、血清清蛋白、丙种球蛋白属蛋白质类3.酶与辅酶类药物如：消化酶类、消炎酶类、抗肿瘤酶类、抗氧化还原酶类

4.核酸及其降解物和衍生物类药物CDP-胆碱、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷5.糖类药物肝素、硫酸软骨素A和C、硫酸皮肤素、右旋糖苷6.脂类药物

卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、前列腺素系列。7.细胞生长因子类白细胞介素（IL）、红细胞生成素（EPO）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）8.生物制品类

从微生物、原虫、动物或人体材料直接制备或用现代生物技术、化学方法制成作为预防、治疗、诊断特定传染病或其他疾病的物质，统称生物制品。（三）按生理功能和用途分类治疗药物预防药物诊断药物其他：生化试剂、保健品、化妆品、食品、医用材料第三节生物技术药物

生物技术药物（也称基因工程药物，Biotechdrugs）,指以DNA重组技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。（一）国外现状一、生物技术药物产业现状年份销售额2007年840亿美元（占世界医药销售额的12%)2008年900亿美元2009年971.2亿美元美国截止到2008年批准99种生物技术药物上市200种左右各期临床试验的700多种不同研究阶段的1700多种

1.美国批准的生物技术药物其中年销售额超过40亿美元的药物有16种，其中生物技术药物有7种。年销售额超过1亿美元的56种重组药物，产值达835亿美元。（二）国内现状1.我国已批准生产的生物技术药物新药有30多种，如基因工程乙肝疫苗，干扰素，重组人胰岛素、重组人表皮因子等。2.批准进入临床试验研究的生物技术药物有70多种。（1）单克隆抗体：如重组人-鼠嵌合体CD20单克隆抗体注射液，抗人T淋巴细胞单克隆抗体等。（2）融合蛋白：如重组人肿瘤坏死因子受体-Fc融合蛋白。（3）治疗体细胞：如细胞因子诱导的杀伤细胞、骨髓原始间充质干细胞等。（4）细胞因子：如注射用重组人干细胞因子，冻干重组人角质细胞生长因子-2等。（5）PEG化细胞因子：如PEG化重组人粒细胞集落刺激因子注射液。（6）腺病毒、质粒-基因重组药物：如重组腺病毒-肝细胞生长因子注射液等。（7）其他（激素、酶、蛋白、多肽、疫苗）：如重组人甲状腺素（1-34）、冻干重组人胰岛素原C肽等。二、重要生物技术药物（一）疫苗减毒活疫苗：如卡介苗灭活疫苗：如伤寒、百日咳亚单位疫苗：亚单位流感疫苗

传统疫苗新型疫苗：主要是基因工程疫苗疫苗1.病毒疫苗：主要有AIDS疫苗、SARS疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、流感疫苗、水痘-带状疱疹疫苗。2.治疗（预防）性疫苗口服重组幽门螺旋杆菌疫苗、乙肝治疗性疫苗等。分类（二）治疗性抗体特点：具备治疗专一性强、疗效好、副作用小的优点，已成为生物技术制药的重要支柱。发展历程：鼠源单抗→嵌合单抗→人源化单抗→人源性单抗→人源性多克隆抗体。最重要的产品：经过人原化改构的基因工程抗体。（三）蛋白质工程药物1.融合蛋白：如胸腺素α1-复合干扰素、血小板生成素-肝细胞因子等。2.靶向性治疗蛋白：主