细菌耐药机制-廖

细菌耐药机制

自治区中医院廖光冲细菌耐药性(ResistancetoDrug)：又称抗药性，是指细菌对于抗菌药物作用的耐受性，耐药性一旦产生，药物的化疗作用就明显下降。

细菌耐药现状特点：1.耐药性形成越来越快2.细菌耐药谱越来越广3.细菌耐药性传播速度越来越快4.耐药强度越来越高细菌耐药的机制分类细菌耐药性可分为两类固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。如：链球菌对氨基糖苷类抗生素；肠道G-杆菌对青霉素类，嗜麦芽窄食单胞菌对泰能，铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药。2.获得性耐药：

细菌本来对抗生素无抗药性，当细菌与抗生素接触后，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭，从而获得的耐药性。主要是由于细菌在生长繁殖过程中，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型。如：金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药。注：细菌的获得性耐药可因不再接触抗生素而消失，也可由质粒将耐药基因转移而代代相传，成为固有耐药。主要的耐药机制1.阻止药物进入细胞

2.把药物经外排作用泵出细胞外

3.改变或修饰药物作用的靶位

4.产生能使药物是失活的酶

5.形成救护机制,即形成新的代谢途径代替原来被阻断的代谢途径来合成细菌需要的代谢产物。1.阻止药物进入细胞

细菌可以通过细胞壁或细胞膜通透性的改变，形成一道有效屏障，使得抗生素无法进入细胞内而发挥抗菌效能，这也是细菌在进化与繁殖过程中形成的一种防卫机制。这类耐药机制是非特异性的，主要见于革兰氏阴性菌。2、抗菌药物作用靶位改变：菌株通过改变细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白，降低与抗生素的亲和力，使抗生素不能与其结合，导致抗菌的失败。主要抗菌药物作用靶位-内酰胺类青霉素结合蛋白（PBP）氨基糖苷类核糖体30S亚基大环内酯类核糖体50S亚基氟喹诺酮类DNA旋转酶（拓扑异构酶Ⅱ）、拓扑异构酶Ⅳ糖肽类D-丙氨酰D-丙氨酸四环素类核糖体50S亚基

主要有三种方式：1.改变细菌靶蛋白抗生素结合位点的蛋白质结构发生改变或被修饰，均可导致亲和力的降低2.产生新的靶位细菌遗传物质变异产生新的低亲和力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌药物作用3.增加靶蛋白的数量使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常功能和形态，导致细菌继续生长、繁殖，从而对抗抗菌药物产生耐药。

比如：肺炎链球菌对青霉素的高度耐药就是通过此机制产生的；细菌与抗生素接触之后产生一种新的原来敏感菌没有的靶蛋白，使抗生素不能与新的靶蛋白结合，产生高度耐药。肠球菌对β-内酰胺类的耐药性是既产生β-内酰胺酶，同时降低青霉素结合与抗生素的亲和力，形成多重耐药机制。3.抗生素的泵出另外一种导致细菌非特异性耐药的机制是细菌主动外排泵的存在，可以将进入细菌体内的药物泵出膜外，从而逃避抗生素的作用。主动外排系统由于能特异地将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细胞获得耐药性。如铜绿假单胞菌存在的MexAB-OprM系统也是导致铜绿假单胞菌出现固有的多重耐药性的重要因素之一。4.产生灭活酶细菌通过产生破坏或改变抗生素结构的酶如β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶和氯霉素乙酰转移酶,使抗生素失去或减低活性。细菌产生的灭活酶主要有：

β-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶

MLS钝化酶细菌产生的水解酶－β内酰胺酶

丝氨酸β-内酰胺酶金属β-内酰胺酶B组β-内酰胺酶

（碳青霉烯酶）

[IMP-1]A组β-内酰胺酶

（青霉素、超广谱酶）[ESBLs]D组β-内酰胺酶（苯唑西林酶）［甲氧西林酶］C组β-内酰胺酶（头孢菌素酶）[AmpC]近半个世纪以来,每当一个新的β-内酰胺类抗生素上市,就会选择出相对应的新突变的产β-内酰胺酶的菌株。广谱头孢菌素,尤其是第三代头孢菌素的广泛使用,是导致产ESBLS的G-杆菌增多的主要原因。青霉素1st头孢2ed菌素3rd头孢菌素4th头孢菌素碳青霉烯类青霉素酶广谱β-内酰胺酶超广谱β-内酰胺酶碳青霉烯酶β-内酰胺酶β-内酰胺类抗生素耐药机理及对策β-内酰胺酶有200种以上,且仍不断发现。β-内酰胺酶可通过水解或结合β-内酰胺类抗生素而将其灭活。目前临床多应用耐酶青霉素如半合成青霉素甲氧苯青霉素、苯唑青霉素,β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素复合剂。如棒酸、克拉维酸、他唑巴坦等本身也是抗生素,但抗菌谱窄、作用弱,组成复合剂后既阻遏了酶的破坏性,又起到协同增效作用。

头孢菌素酶(AmpC酶)由革兰阴性菌产生。当存在β-内酰胺抗生素,特别是三代头孢菌素时,可诱导AmpC酶表达水平增加成为高产AmpC酶的耐药株。β-内酰胺酶抑制剂对产AmpC酶菌的作用有限,克拉维酸体外实验还能诱导细菌产AmpC酶,故第三代头孢菌素及β-内酰胺酶抑制剂的复合剂不应用于产AmpC酶菌感染。第四代头孢菌素对AmpC酶的亲和力较低,且可迅速透过细菌外膜屏障,故可作为临床经验用药。治疗高AmpC酶突变株最好使用碳青霉烯类抗生素,尽管碳青霉烯也是AmpC酶的诱导剂,但能在诱导产生足量的AmpC酶之前快速杀死细菌。此外,哌拉西林联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类亦可使用。

超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)

主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌产生,可被酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦抑制。目前出现的ESBLs已超过110种。产ESBLs菌对第三、四代头孢菌素及氨曲南耐药,对头霉素类如头孢西丁敏感,有别于产AmpC酶菌。临床对产ESBLs菌感染仅可使用碳青霉烯类或头孢西丁。目前尚发现一些细菌主要是肺炎克雷伯菌及大肠杆菌同时产生ESBLs及AmpC酶,称之为超级ESBL,治疗此类菌感染只可用碳青霉烯类。

金属酶由假单胞菌属、沙雷菌属等产生,可水解羧苄西林,称之为金属β-内酰胺酶(MBL)。该酶必须依赖少数金属离子(主要为Zn2+)的存在而发挥催化活性的酶类，不能被常见的β-内酰胺酶酶抑制剂抑制。可分为