胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤

GastrointestinalStromalTumors

1整理ppt胃肠道间质瘤（GastrointestinalStromalTumors,GISTs）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，既往对其起源、分化、命名、分类等一直存在着很大的争议2整理ppt

近年来:细胞免疫技术的飞速发展和对这一类肿瘤研究的深入，发现其对通常用来治疗其他部位的平滑肌肉瘤的标准化疗方案表现耐药，其某些亚型缺乏体内其他部位平滑肌肉瘤的特征性肌肉抗原。3整理ppt1983年，Mazur和Clark提出了GIST的概念

1998年Hirota发现CD117的特异性表达，并检测到Kit基因的突变

2003年Heinrich发现GIST存在PDGFRA的突变

4整理ppt

GISTs应该涵盖 所谓的“胃肠道平滑肌瘤”或“胃肠道平滑肌肉瘤”作为间叶组织发生的肿瘤，胃肠道平滑肌瘤或肉瘤的概念并未被排除，只不过在目前的临床病理诊断中，这类肿瘤只占胃肠道间叶源性肿瘤的少部分5整理ppt

一命名6整理ppt命名胃肠道间叶源性肿瘤在胃肠道肿瘤中只占少数，但却种类繁多过去:胃肠道许多混有平滑肌纤维或神经束的梭形细胞肿瘤，被诊断为平滑肌源性肿瘤或神经源性肿瘤现在:其中大多数为C-kit阳性或CD34阳性的间叶性肿瘤——胃肠道间质瘤，而平滑肌源性或神经源性肿瘤只占极少数。7整理ppt命名1960年，Matin等首先报道了6例胃壁的胞浆丰富的圆形或多角形细胞肿瘤，命名为胃上皮样平滑肌瘤；1969年，在WHO的肿瘤分类中称之为上皮样平滑肌母细胞瘤。1983年，Mazur、Clark发现大多数胃肠道间叶源性肿瘤缺乏平滑肌细胞的特征，提出胃肠道间质瘤的概念，将GIST（GastrointestinalStromalTumors）定义为包括生物学行为与起源不明的全部胃肠道梭形细胞肿瘤8整理ppt1998年，Kindblon等研究表明，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal细胞（InterstitialCellsofCajal，ICC）相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表达阳性。ICC为胃肠起搏细胞，故有人又称之为胃肠道起搏细胞肿瘤（GastrointestinalPacemakerCellTumor，GIPACT）。9整理ppt可是GIST可发生于胃肠道外，如大网膜、肠系膜等，且GIST瘤细胞无ICC功能，因此目前认为GIST可能不是起源于ICC，而是起源于与ICC同源的前体细胞（间叶干细胞），这也可解释部分瘤细胞中有灶性肌源性标记表达。10整理ppt

目前:

大多数作者不赞同用GIPACT命名来取代GIST命名，认为现阶段用GIST命名比较恰当胃肠道间质瘤（GISTs）概念逐渐被多数人认识和接受11整理ppt

二、病理学特点12整理ppt

1、大体形态

根据肿瘤在消化道管壁的部位分：黏膜下型（8％）浆膜下型（26％）肌壁间型（66％）

肿瘤大小不一，自0.5cm～22cm不等，可多发或单发。13整理ppt1、大体形态起源：胃肠道壁固有肌层生长：:腔内、腔外或同时向腔内、腔外生长。向腔内生长可形成溃疡分型：腔内型、壁内型、哑铃型、腔外型和腹内胃肠道外型生长方式：大多数呈膨胀生长，边界清楚，质硬易碎；切面鱼肉状，灰红色，中心可有出血、坏死、囊性变等继发性改变14整理ppt2、组织学特点15整理ppt

2、组织学特点

GISTs主要是由梭形细胞和上皮样细胞构成两种细胞可同时出现于不同的肿瘤中，但形态学变化范围大16整理ppt

HE

70%梭形细胞型20%上皮样细胞型17整理ppt2、组织学特点

依据两种细胞的多少可分为梭形细胞型上皮样细胞型梭形和上皮细胞混合型18整理ppt2、组织学特点梭形细胞占70％左右（既往被认为是平滑肌肉瘤），细胞质丰富，核呈梭形，端钝或细长，排列方式有编织状、漩涡状、栅栏状上皮细胞以及圆形细胞占20％（既往被认为是平滑肌肿瘤）。瘤细胞呈圆形或多角形、星芒状，细胞质丰富。19整理ppt2、组织学特点肿瘤细胞的排列：呈多样化，以束状和片状排列居多肿瘤在胃与小肠的形态学变化大，直肠的形态学变化小，大部分为梭形细胞型，交叉束状排列多。肿瘤细胞分化不等，可出现核端空泡细胞和印戒样细胞。20整理ppt

3、免疫组化特点

在GISTs中CD117（c-kit,Kit受体酪氨酸激酶）阳性率>95％，DOG1阳性。CD34弥漫性表达阳性率为80％。“良性”的GISTs的CD34表达较高。CD34表达特异性强，在区别GISTs与平滑肌瘤或神经源性肿瘤时具有重要价值。21整理ppt3、免疫组化特点

CD34阳性表达时，往往CD117也呈阳性表达。CD117、CD34的表达与肿瘤位置、生物学行为细胞分化及预后无明显关系。另：GISTs也可有肌源性或神经源性标记物的表达，如SMA（平滑肌肌动蛋白）为25％，神经分化标记S－100蛋白<10%,Desmin肌间线蛋白<5％，说明其阳性率低，且多为局灶阳性。22整理pptCD11723整理ppt24整理ppt25整理ppt26整理ppt27整理ppt28整理ppt29整理ppt30整理ppt31整理ppt32整理ppt三、临床表现33整理ppt

三临床表现

GISTs是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1～3％，发病率约为1～3/100000，发病年龄多为40－70岁，中位发病年龄为58岁，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异，也无种族和地域差异。34整理ppt三临床表现

GISTs的发生部位：胃（50～70％）小肠（20～30％）结直肠（10～20％）食道（0～6％）肠系膜、网膜及腹腔后均较罕见35整理pptGIST生长部位GISTmayoccuranywherealongtheGItractorelsewhereintheabdomenorretroperitoneum60%Stomach25%SmallintestineColon/Rectum(5%)Other(mesentery,retroperitoneum)8%Esophagus(2%)Corlessetal.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.2008;3:557.MajorsitesofGISTmetastases

Liver

PeritoneumBone36整理ppt三临床表现

GISTs的临床表现有很大差异，其症状依赖于肿瘤的大小和位置通常表现为非特异性，包括腹痛不适、腹部肿块、厌食、体重下降、胃肠道出血和肠梗阻等。而在食管，吞咽困难症状往往也常见。部分病人因肠穿孔就诊。37整理ppt

三临床表现GISTs病人第一次就诊时约有11～47％已有转移转移主要在肝和腹腔，淋巴结和腹外转移即使在较为晚期的病人也较罕见。转移甚至可发生在原发瘤切除后30年小肠GISTs恶性程度和淋巴结转移率最高，而食道GISTs恶性程度低。严格来说，GISTs无良性可言，或至少为一类包括潜在恶性在内的恶性肿瘤。38整理ppt转移情况peritoneum:20to21%liver:54to65%lymphnodes:2to6%bone:6%lungs: 2%39整理ppt

四、诊断40整理ppt

四诊断GISTs多在黏膜下生长常规内窥镜检查有时较难发现，或仅发现黏膜下肿物或显示腔外压迫征，也难以作活组织检查41整理ppt四、诊断根据病人消化道出血或或其它临床表现，首先进行内镜检查如有可疑情况发现，结合内镜超声、CT或MRI显示的发生于胃肠道壁的肿瘤，可作出初步的诊断。42整理ppt四、诊断消化道造影可帮助确定肿瘤在胃肠道的确切位置及大致范围以上临床诊断并不足以确诊GISTs43整理ppt四、诊断GISTs的确诊确诊最终需病理切片及免疫组化的结果典型的GISTs免疫组化表型为CD117和DOG1阳性，CD34大部分阳性近25％病例中SMA阳性，少部分病例S－100和Desmin肌间线蛋白阳性少数病例（<5％）CD117阴性，且存在一些CD117阳性的非GISTs肿瘤。44整理ppt胃肠道间叶来源的肿瘤CD117免疫组化检测GIST是DOG1检测GIST是否否c-kit基因检测有突变无突变GISTPDGFRA基因检测有突变无突变可能为GIST野生型GIST或其它GIST病理诊断思路中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)免疫组化基因检测45整理ppt四、诊断

因此，GISTs的免疫组化诊断也并非绝对的，尚需结合临床和一般病理结果，有时需通过免疫组化排除其它肿瘤甚至通过基因检测方能确定46整理ppt

五、鉴别诊断47整理ppt五、鉴别诊断GISTs常需与下列肿瘤鉴别1、胃肠道平滑肌瘤/肉瘤2、胃肠道神经鞘瘤3、胃肠道自主神经瘤48整理ppt五、鉴别诊断鉴别

1、胃肠道平滑肌瘤/肉瘤肿瘤细胞胞质界限较清楚，嗜酸性明显，核长，端钝，核膜常有皱褶。GISTs大多CD117和CD34弥漫性阳性表达，SMA不表达或为局灶性表达，而平滑肌瘤/肉瘤CD117和CD34阴性表达，SMA弥漫性阳性表达。49整理ppt五、鉴别诊断鉴别2、胃肠道神经鞘瘤

肿瘤细胞排列成栅栏状，可见疏网状区，瘤细胞核细长，波浪状，少数为点状。胞浆中等，淡伊红色，界欠清。GISTs中只有少部分病例中有S－100表达，而胃肠道神经鞘瘤S－100弥漫性阳性表达，CD117和CD34阴性表达。50整理ppt五、鉴别诊断鉴别3、胃肠道自主神经瘤

CD117、CD34、S-100、SMA和Desmin均阴性表达，电镜下可见神经分泌颗粒。51整理ppt

六、恶性程度判断52整理ppt六、恶性程度判断临床上的局部浸润、转移、复发等因素肿瘤部位也是一考虑因素，一般说胃、食道及直肠的GISTs恶性程度较低，而小肠和结肠恶性程度较高肿瘤的大小及核分裂数也是判断GISTs恶性程度的标准之一53整理ppt2008年改良NIH标准HumanPathology(2008)39,1411–1419危险度分级肿瘤大小（CM）核分裂数/50HPF原发肿瘤部位极低<2.0≤5任意部位低2.1-5.0≤5任意部位中<2.06-10任意部位2.1-5.0>5胃5.1-10.0≤5胃高任意任意肿瘤破裂>10任意任意部位任意>10任意部位>5>5任意部位2.1-5.0>5非胃5.1-10.0≤5非胃2008年改良NIH标准是目前最广为应用的风险评估标准！54整理ppt

病理学家认为没有绝对良性的GIST，现在已用术语“低风险”和“高风险”，以及“未确定恶性倾向”来取代“良性”和“恶性”。

55整理ppt共识：应根据肿瘤大小及核分裂率来评估GIST的恶性风险。DNA复制量的变化是新的基因参数，它也可能提示GIST的预后56整理ppt

影响GIST生存的主要影响因素57整理ppt

七、治疗58整理ppt原发性GIST可切除不可切除/转移/复发GIST手术伊马替尼GIST综合治疗舒尼替尼不耐受、耐药传统放化疗几乎无效59整理ppt七、治疗

GISTs的治疗目前仍以外科手术为主最近在GISTs病理及基础研究取得很大进展，新的化疗药物研究也取得了较大的进展手术治疗仍是目前取得临床治愈的最佳治疗方法60整理ppt

1、手术治疗原则及方法

通过生存率分析发现：GISTs的首次治疗十分重要，肿瘤完全切除是提高疗效的关键由于GISTs的潜在恶性，对临床怀疑GISTs均应按恶性肿瘤手术原则进行61整理ppt1、手术治疗原则及方法GISTs往往质地脆，包膜很薄，血供丰富，且易通过血液及腹膜转移，手术时应特别注意避免肿瘤破溃及挤压，对肠道GISTs应先结扎供应和回流血管。术中对可疑病例一般也不应切取活检，除非肿瘤不能根治62整理ppt

1、手术治疗原则及方法GISTs一般不宜行单纯肿瘤摘除术胃的GISTs直径<3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3cm；肿瘤直径3～5cm宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5cm；直径>5cm的应按胃癌D2

清扫范围手术。63整理ppt1、手术治疗原则及方法小肠GISTs因报道的淋巴结转移率达7～14％，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10cm。64整理ppt1、手术治疗原则及方法对于直肠GISTs，特别是下段GISTs，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度对于直径<3cm，可考虑尽量保肛对于直径>5cm或术后复发者，应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。65整理ppt1、手术治疗原则及方法

对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。66整理ppt

2、药物治疗

过去：按平滑肌肉瘤治疗，常用方案为阿霉素＋顺铂（AD方案），临床缓解率<10％，疗效不佳近年来新药伊马替尼（Imatinib，glivec）舒尼替尼（Sunitinib

，Sutent）在GISTs的化疗中表现出较好的效果。67整理ppt68一种选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI):KITBCR-ABLPDGFRα

及PDGFRβ首次用于Ph+CML关于伊马替尼Demetri.SeminOncol.2001;28(5Suppl17):19-26分类：苯氨嘧啶68整理ppt格列卫：抗肿瘤治疗史的里程碑人类抗肿瘤治疗史上第一个靶向治疗药物针对疾病的起源CML靶向抑制Bcr-AblGIST靶向抑制Kit和PDGFR异病同治的典范有效率高，至今仍是靶向治疗药物的标杆格列卫®2000年获得国际药理最高奖：PrizeGallen格列卫®被《时代周刊》评为21世纪的重大发明69整理ppt70伊马替尼治疗GIST:原理作为特异的酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼阻断激酶介导的信号传导突变90%以上的GIST患者表现出了KIT或PDGFRA基因的肿瘤突变突变发生在GIST发展的早期最初的设想采用伊马替尼选择性抑制KIT和PDGFRA受体酪氨酸激酶，从而有效治疗GISTManleyetal.EurJCancer.2002;38(suppl5):S19-S27.Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484-495.70整理ppt71正常的KIT信号PPPADPPPPPPATPSIGNALING激酶域底物效应物ADP,腺苷二磷酸；ATP,腺苷三磷酸Savageetal.NEnglJMed.2002;346:683-693.Scheijenetal.Oncogene.2002;21:3314-3333.底物的活化引起细胞内信号级联放大，最终引起细胞增殖和存活。KIT激酶磷酸化底物蛋白激酶(例如,PI3激酶)71整理ppt72伊马替尼抑制KIT信号PPPPATP信号

伊马替尼

去铁胺激酶域Savageetal.NEnglJMed.2002;346:683-693.Scheijenetal.Oncogene.2002;21:3314-3333.KIT激酶域的ATP结合位点被伊马替尼占据阻断了底物磷酸化和信号传导随着信号被抑制，增殖和存活被中止72整理pptGIST在伊马替尼出现前临床结果所有GIST5年生存率：28%-43%原发肿瘤完全切除术后5年生存率：54％中位生存时间：66个月转移性疾病或复发性疾病中位生存时间：19个月RossiCRetal.IntJCancer.2003;107:171-176.1.DeMatteoRPetal.AnnSurg.2000;321:51.73整理ppt格列卫治疗转移性GIST临床研究B2222研究(n=147)转移复发/不可切除的GIST疗效和安全性400vs.600mg/dEORTCII期临床研究(n=51)晚期/转移性GIST疗效和安全性EORTC62005(n=946)转移复发/不可切除的GIST疗效和安全性400vs.800mg/dUSintergroupS0033转移性/不可切除GIST疗效和安全性400vs.800mg/dBFR14转移性/不可切除GIST格列卫持续治疗vs.中断治疗疗效和安全性/生活质量PhaseIIPhaseIII74整理ppt格列卫治疗转移性GIST临床研究：B2222疾病进展只要受益，就继续服用伊马替尼(400mg/d)伊马替尼(600mg/d)影像学功能检查采用CT扫描或MRI。由研究者决定是否采用PET扫描成像。Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.不可手术或转移性GIST(N=147)75整理pptB2222试验：84%的患者临床获益84%CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-576整理ppt格列卫®治疗起效时间达到完全/部分反应的时间TimetoResponsein100ptswithCR/PR(weeks)Mean18Min3Median(50%)1275%23Max171*AnalysisbasedonprocunivariateNosignificantdifferencesbetweenthetreatmentgroupsBlankeCDetal.JClinOncol.2008

;26

:626-63277整理pptB2222：中位总生存时间达到57个月月生存率，%CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-578整理pptB2222：SD与PR总生存获益相似SD:疾病稳定；PR:部分反应生存率，%月CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-579整理ppt格列卫治疗的安全性**研究证实格列卫治疗进展期GIST出现的副作用较少，并且是可处理的而不需要进行剂量调整。表4.最常见的3/4不良事件*3/4级AE400mtN=73n(%)600mtN=74n(%)所有患者N=147n(%)水潴留1.41.41.4腹痛1.400.7任何出血4.15.44.8皮疹2.72.72.7腹泻1.42.72.0恶心1.41.41.4中性粒细胞下降6.82.74.8呕吐01.40.7贫血1.42.72.0肝功能异常2.72.72.7Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.80整理pptB2222总结格列卫是转移性/不可切除GIST治疗的标准一线药物84％患者临床获益（CR+PR+SD）,中位生存时间延长3倍，达57个月。疾病稳定（SD）的患者同样获益，总生存与疾病缓解（PR）的患者相当。在长达63个月的随访中，格列卫治疗耐受性良好。CharlesDBlanke.Journalofclinicaloncology2008;26(4):620-581整理pptNCCNESMO欧洲共识中国GIST诊断与治疗专家共识格列卫®是所有治疗指南公认的治疗晚期GIST的一线药物NCCN2009V1,Softtissuetumorandsarcoma中国GIST诊断治疗专家共识V200882整理ppt83整理ppt截止2011年2月22日，项目在全球81个国家共援助45161位患者GIPAP：最慷慨、最广泛、最持久的医疗援助项目

84整理pptGlivec治疗中仍然存在的问题

(1)最佳剂量的确定

Glivec治疗GIST患者的最佳剂量仍未确定（400mg/d或800mg/d）,基于美国的II期研究结果，FDA批准了把Glivec400mg/d作为治疗转移性和无法切除的GIST的剂量。

85整理pptEORTC62005和US组间SWOGS0033试验转移性/不可切除GIST格列卫400mg/天与800mg/天有效性的比较的III期临床研究Pt：1624格列卫

每天400mg直至进展格列卫

每天800mg直至进展PDCross-

overR

A

N

D

O

M

I

ZEPDOffstudyPD,progressivedisease.Dose?86整理ppt87整理pptGlivec治疗中仍然存在的问题

(2)短期和长期毒性药物不良反应多发生在使用早期，且多为轻至中度，在持续使用后，多数减轻或消失，严重不良反应少见，即使发生也可随治疗的继续而减轻.

88整理pptGlivec治疗中仍然存在的问题

(3)耐药性的分子机制

10%～15%患者对Glivec初治耐药

C-kit的突变可能是耐药机制之一

89整理ppt基因研究

突变方式点突变重复缺少点突变外显子9(10%)11(67.5%)13(0.5%)90整理ppt突变位点预测伊马替尼治疗疗效Heinrichetal.JClinOncol.2003;21:4342.ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology.91整理ppt伊马替尼耐药以治疗3个月为限，分为原发耐药和继发耐药；10%～12%的病例表现为原发耐药；继发性耐药的中位发生时间

22～24个月；治疗期间出现继发性耐药每年递增10％；约7%的病人不能耐受格列卫；机制：新突变位点、靶点的修饰、下游通路的激活：如所有耐药者表现下游信号转导通路的激活，包AKT/mTOR通路。

1CorlessC,etal.JClinOncol2004;22:3813–3825

2VerweijJ,etal.Lancet2004;364:1127–1134

92整理ppt伊马替尼耐药的对策400mg耐药：可增加至800mg/d

SUTENT

局部耐药可手术未来:PI3K抑制剂：LY294002/Wortmannin

mTOR抑制剂：雷帕霉素及其衍生物（CCI-779）新TKI

（PKC412）：抑制c-KIT突变蛋白的自动磷酸化以及FLT３靶点

参加新药临床试验Demetrietal.JNCCN.2004;21(suppl1):S1.93整理pptVEGFR-2VEGFR-1VEGFR-3PDGFR-aCSF1RKITFLT3PDGFR-b

SUTENT

InhibitsmultiplereceptortyrosinekinasesMendelDBetal.ClinCancerRes2003;9:327–337

PfizerInc.DataonfileNHONHFNHON94整理ppt苹果酸舒尼替尼(索坦TM，Sutent®)受体酪氨酸激酶(RTK)调节细胞生长、分化和血管生成参与多种癌症的生物学过程以及病理性血管生