原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗共识

原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)的诊疗和治疗共识()中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会2010月目录一、概述二、流行病学三、自然病史四、临床体现五、实验室、影像学及病理学检查六、诊疗七、PBC的治疗八、特殊状况九、筛查及随访十问题和展望十一、参考文献

一、概述原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。其发病机制尚不完全清晰，可能与遗传背景、感染及环境等因素所造成的异常本身免疫有关。PBC多见于中老年女性，最常见的临床体现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最后可发展至肝硬化。而血清抗线粒体抗体(antimitochondrialantibody，AMA）阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊疗含有很高的敏感性和特异性。现在，熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacids，UDCA)仍是唯一经随机对照临床实验证明治疗本病安全有效的药品。为进一步规范我国PBC的诊疗和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊治共识》。本共识旨在协助医生认识PBC的临床特点，方便对本病做出及时诊疗、对的治疗和系统随访。本共识采用“推荐意见分级的评定、制订和评价（GRADE）”系统，对推荐意见的证据质量(见表1)和推荐强度(见表2)进行分级。表1GRADE系统证据质量及其定义证据级别定义高质量(A)非常确信预计的效应值靠近真实的效应值，进一步研究也不可能变化该预计效应值的可信度中档质量(B)对预计的效应值确信程度中档，预计值有可能靠近真实值，但仍存在两者不相似的可能性，进一步研究有可能变化该预计效应值的可信度。低质量（C）对预计的效应值确实信程度有限：预计值与真买值可能大不相似。进一步研究极有可能变化该预计效应值的可信度。极低质量(D)对预计的效应值几乎没有信心：预计值与真实值很可能完全不同。对效应值的任何预计都很不拟定表2GRADE系统推荐强度等级推荐强度具体描述强推荐（C1级)明确显示干预方法利不小于弊或者弊不小于利弱推荐(2级)利弊不拟定或无论质量高低的证据均显示利弊相称值得阐明的是，本病如能在早期得到及时诊疗且通过熊去氧胆酸的规范治疗，则大部分患者不一定会发展至肝硬化，而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊疗名称中的“肝硬化”往往给患者带来很大的精神负担及工作、生活和社交等方面的困扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将“原发性胆汁性肝硬化”改名为“原发性胆汁性胆管炎”(primarybiliarycholangitis，PBC)[1]；由于现在原发性胆汁性胆管炎这一名称尚未被广泛接受，因此共识仍采用“原发性胆汁性肝硬化”这一名称，但建议此后逐步推广使用“原发性胆汁性胆管炎”这一诊疗。二、流行病学PBC呈全球性分布，可发生于全部的种族和民族。文献报道的本病的年发病率为(0.33-5.8/10万），患病率为(1.91-40.2/10万)，其中发病率最高的是北美和北欧国家[2]。不同文献报道的发病率及患病率有明显差别，这可能与种族、研究办法学、流调时间及医疗水平等多个因素有关。以住认为PBC在我国极为少见，然而随着对本病认识的逐步加深以及抗线粒体抗体检测的普及，文献报道PBC病例数呈快速上升趋势。上海学者报道[3]，在5011例体检人群中，8例AMA-M2阳性(0.16%)，最后3例患者确诊为PBC。广州学者报道[4]，在健康体检人群中PBC的患病率为49.2/10万，其中40岁以上女性的患病率为155.8/10万，并不低于国外文鱿报道；这些研究均提示，PBC在我国并不是少见疾病，需要引发广大临床医师的重视。三、自然病史PBC的自然史大致分为四个阶段[5]。第一阶段为临床前期：AMA阳性，但生化指标无明显异常。第二阶段为无症状期：重要体现生化指标异常，但没有明显的临床症状。第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。从症状出现起，平均生存时间为5-8年[6]。有症状患者的门脉高压有关并发症内发生率为10-20%，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张时，预后较差，3年的生存率仅为59%，第一次出血后3年生存率约46%[7]。第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床体现。此阶段以胆红素进行性升高为特点，当胆红素达成2mg/dl时，平均生存时间为4年，达成6mg/dL，时，标志着患者进入终末阶段，平均生存时间为2年。UDCA的应用可明显变化PBC的自然病史，特别是对UDCA生化应答较好的患者，与年纪、性别相匹配的健康人群的寿命相似。Pares等[8]对192例经UDCA治疗的患者随访1.5-14.3年(中位随访时间7.5年)，其中117例生化应答的患者生存率与健康对照人群的生存率无明显差别；而应答欠佳者的远期生存率则低于健康对照人群。随即法国Chopechot等[9]通过对292例PBC患者长久随访也发现，对UDCA有生化应答的患者生存率与健康对照人群无明显差别。另外，一项包含了7个随机临床研究1038例患者的荟萃分析也表明[10]，UDCA可减少死亡或肝移植的发生率。四.临床体现PBC早期患者，大多数无明显临床症状。有研究表明约1/3的患者可长久无任何临床症状，但是大多数无症状患者会在5年内出现症状。乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床症状。另外，随着疾病的进展以及合并其它本身免疫性疾病，也可出现胆汁淤积症有关的临床体现和本身免疫性疾病有关的临床体现。[11]4.1常见临床体现4.1.1乏力乏力是PBC最常见的症状，可见于40-80%的患者。乏力可发生在PBC的任何阶段，与组织学分期及肝功效损害程度无有关性。可体现为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、社会活动爱好缺少和注意力不集中档，从而造成了生活质量的减少。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的独立预测因素[12]。4.1.2瘙痒瘙痒可见于20-70%的PBC患者，约75%的患者在诊疗前即存在皮肤瘙痒。可体现为局部或全身瘙痒，普通于晚间卧床后较重，或因接触羊毛、其它纤维制品、热或怀孕而加重。4.1.3门脉高压疾病后期，可发生肝硬化和门脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门脉高压也可见于疾病早期，即在肝硬化发生之前就出现门脉高压症。其发病机制可能与门脉末枝静脉闭塞消失，造成结节再生性增生有关[13]。4.2胆汁淤积症有关体现4.2.1骨病PBC患者骨代谢异常可造成骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容易通过补充钙和维生素D而纠正。PBC患者骨质疏松发生率明显高于年纪、性别相匹配的健康人群。文献报道PBC患者骨质疏松的发生率在14-52%，骨量减少发生率在30-50%[14]。绝经后老年女性、体重指数低、肝纤维化程度严重、病程长、病情重的患者骨质疏松发生率更高。4.2.2脂溶性维生素缺少即使PBC患者胆酸分泌减少可能会造成脂类吸取不良，但临床上脂溶性维生素A，D，E和K的明显缺少并不常见。维生素A、D、B和K水平的减少，可造成夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力减少等。4.2.3高脂血症PBC患者常伴有高脂血症，胆固醇和甘油三-酯均可升高，典型体现为高密度脂蛋白胆固醇升高。现在尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性[15,16]。普通并不需要降脂治疗，但当患者存在其它心血管危险因素时，在合适的监测下，应用他汀及贝特类药品也是安全的。4.3合并其它本身免疫性疾病的体现PBC可合并多个本身免疫性疾病，其中以干燥综合症最常见。另外，还涉及本身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、本身免疫性血小板减少症、溶血性贫血和系统性硬化等，并体现出有关的症状。五、实验室、影像学及病理学检查5.1生化检查胆汁淤积为PBC典型的生化体现。ALP是本病最突出的生化异常，96%的患者可有ALP升高，普通较正常水平升高2-10倍，且可见于疾病的早期及无症状患者。血清γ-谷氨酞转肽酶（γ-GT)亦可升高，但易受酒精、药品及肥胖等因素影响。ALT和AST普通为正常或轻至中度升高，普通不超出正常上限值的5倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其它病因。5.2本身抗体血清AMA是诊疗PBC的特异性指标，特别是AMA-M2亚型的阳性率为90-95%。但AMA阳性也可见于其它疾病，如AIH患者[17]或其它病因所致的急性肝功效衰竭(普通一过性阳性)[18]。另外，AMA阳性还可见于慢性丙型肝炎、系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。除AMA外，有研究证明抗核抗体(antinuclearantzbodies,ANA)也是诊疗PBC的重要标志。大概50%的PBC患者ANA阳性，特别是在AMA呈阴性时可作为诊疗的另一重要标志。对PBC较特异的抗核抗体涉及：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受体；在ANA阴性的PBC患者中，约85%有一种或一种以上的抗体阳性[19]。另外，有关抗SOX13抗体、抗SUMO-1抗体、SUMO-2抗体等抗体在PBC诊疗中的价值也有报道[20]，但诊疗价值仍需进一步验证。ANA不仅在诊疗中含有价值，对疾病进展的预测也有一定协助。有研究表明抗GP210抗体是发展为肝功效衰竭的危险因素，而抗着丝点抗体与门脉高压的发生有关[21,22]。5.3血清免疫球蛋白M(IgM)升高血清免疫球蛋白M升高是PBC的实验室特性之一。IgM可有2-5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可见于多个疾病，涉及本身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺少诊疗特异性。5.4影像学检查有胆汁淤积体现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗阻。如果诊疗不拟定，特别是AMA阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查成果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其它大胆管病变。瞬时弹性测定检查可做为一种评定PBC肝纤化程度的无创性检查手段。5.5肝组织学AMA阳性并且含有典型的临床体现和生化异常的患者，肝组织活检对诊疗并非必须。但是，对于AMA阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行肝穿刺活检病理学检查，以除外本身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。另外，肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。PBC的基本病理变化为肝内<100μm的小胆管的非化脓性破坏性胆管炎，造成小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最后可发展至肝硬化。Ludwig[23]将PBC分为4期：Ⅰ期：胆管炎期。汇管区炎症，淋巴细胞及浆细胞浸润，或有淋巴滤泡形成，造成直径100μm下列的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周边淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变(Floridductlesion)，是PBC的特性性病变。可见于各期，但以Ⅰ期、Ⅱ期多见。Ⅱ期：汇管区周边炎期。小叶间胆管数目减少，有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代，这些炎性细胞常侵入临近肝实质，形成局灶性界面炎。随着小胆管数目的不停减少，汇管区周边带细胆管反映性增生。增生细胆管周边水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生，常伸入临近肝实质破坏肝细胞，形成细胆管性界面炎，这些变化使汇管区不停扩大。Ⅲ期：进行性纤维化期。汇管区及其周边的炎症、纤维化，使汇管区扩大，形成纤维间隔并不停增宽，此阶段肝实质慢性淤胆加重，汇管区及间隔周边肝细胞呈现明显的胆盐淤积变化。Ⅳ期：肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节，结节周边带肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓。[24]六、诊疗诊疗要点：(1)以中年女性为主，其重要临床体现为乏力、皮肤疹痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺少，可伴有多个本身免疫性疾病，但也有诸多患者没有明显的临床症状。（2）生化检查：ALP，GGT升高最常见：ALT，AST可轻度上升，普通为正常值上限的2-4倍。（3）免疫学检查：免疫球蛋白的升高以IgM为主。AMA阳性是最具诊疗价值的实验室检查。AMA有九种类型，其中以第2型(M2)最具特异性。(4)影像学检查：对全部胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的超声检查。超声提示胆管系统正常且AMA阳性的病人，不需要进行胆管成像即可诊疗PBC。(5)肝组织活检：AMA阳性并且含有典型的临床体现和生化异常的患者，肝组织活检对诊疗并非必须检查。推荐意见1.病因不明的ALP和/或GGT升高，建议常规检测AMA或AMA-M2（A1）。2.对于AMA或AMA-M2阳性的患者，肝穿刺活检并非诊疗所必须的检查。但是AMA/AMA-M2阴性患者，或者临床怀疑合并其它疾病如本身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活检协助诊疗(C1)。3.如果符合下列三个原则中的两项则可诊疗PBC(Al)(1)反映胆汁淤积的生化指标如ALP升高。(2)AMA或AMA-M2阳性。(3)血清AMA/AMA-M2阴性，但肝穿刺病理符合PBC。4.肝脏酶学正常的AMA阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标(C2)。七、PBC的治疗7.1基础治疗现在熊去氧胆酸（UrsodeoxycholicAcids,UDCA)是现在唯一推荐的治疗PBC的药品[25]。其重要作用机制为增进胆汁分泌、克制疏水性胆酸诱导的细胞毒作用及细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。推荐剂量为13-15mg/kg/d，分次或一次顿服。如果同时应用消胆胺，两者应间隔4小时以上。研究表明小剂量UDCA(≤10mg/kg/d)对PBC疗效较差，而大剂量UDCA(≥20mg/kg/d)并未显示出更加好的疗效[26,27]。UDCA治疗可改善PBC患者的生化指标。多个大型随机对照研究及荟萃分析成果表明，UDCA能够有效地减少血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酞转肤酶、丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶及胆固醇等水平[28-30]。UDCA能改善对治疗有应答的PBC患者疾病进展。国外研究发现，对UDCA治疗有应答的PBC患者的生存率与健康对照组相似[8，9]。UDCA药品副作用较少，重要涉及腹泻、胃肠道不适、体重增加、皮疹和瘙痒加重等。皮瘙痒的加重普通是一过性的，且发生率较低。即使没有证据显示UDCA有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推荐使用。7.2对UDCA生化应答欠佳的PBC的治疗现在国际上有多个评价UDCA治疗后生化应答的原则。例如，Pares[8]等提出的巴塞罗那原则：经UDCA治疗一年后，ALP较基线水平下降>40%或恢复至正常水平。Chopechot等[9]提出巴黎Ⅰ原则：UDCA治疗一年后，ALP≤3ULN<正常值上限)，AST≤2ULN，胆红素≤1mg/dl。[31]提出的针对早期PBC(病理学分期为Ⅰ-Ⅱ期)的巴黎Ⅱ原则：UDCA治疗1年后，ALP及AST≤1.5ULN，总胆红素正常。我国的研究表明[32]，出现临床症状后就诊、肝脏生化指标明显异常以及本身免疫特性较多者，对UDCA的应答欠佳。另外，有研究发现[33]，评定UDCA生化应答的时间可由1年提前到6个月，方便及时发现生化应答欠佳的患者并予以治疗。有生化应答者其长久预后较好，而生化应答欠佳者长久预后差。对UDCA生化应答欠佳的患者，现在尚无统一治疗方案。已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗办法，涉及甲氨蝶吟、吗替麦考酚酯、他汀类药品、水飞蓟素、大剂量UDCA等，但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证明。布地奈德、贝特类降脂药及新药6-乙基鹅去氧胆酸（OCA）在早前的实验研究中显示出一定疗效，可考虑用于这一类患者的治疗，但其长久疗效仍需进一步验证。7.2.1布地奈德布地奈德是第二代皮质类固醇激素，口服后90%的药品于肝内首过代谢。在肝脏内被去除前能够高浓度作用于致病淋巴细胞，而避免了全身副作用。一项多中心前瞻性随机实验显示，对于组织学分期Ⅰ-Ⅱ的PBC患者，予以布地奈德6mg/d+UDCA15mg/kg/d及UDCA15mg/kg/d，两组患者的肝脏生化指标都有改善，但布地耐德组在生化及组织学的改善上更具优势[34]。另一项前瞻性RCT研究，也发现布地耐德(9mg/d)联合UDCA比安慰剂联合UDCA，能明显改善肝脏生化指标、血清IgG、IgM水平及组织学[35]。上述研究表明UDCA联合布地奈德治疗可能对尚未发生肝硬化的患者有益，但尚需要长久随访资料来确认其安全性及其与否能够改善死亡率及肝移植率。对于接受UDCA治疗后病情稳定的患者，如果长久应用糖皮质激素可使糖尿病、骨质疏松的风险增加，故不建议使用。有研究表明，对于组织学分期Ⅳ期的患者，布地奈德可使血清中激素水平升高并可造成严重副作用如门静脉血栓等，故也不推荐用于有肝硬化或门脉高压的患者[36]。7.2.2贝特类药品日本、美国、欧洲以及我国的学者[37]先后报道了非诺贝特在生化应答欠佳的PBC中的应用。一项荟萃分析显示[38]，UDCA联合非诺贝特较UDCA单药治疗能改善患者ALP，GGT，IgM及甘油三酯的水平，但对皮肤瘙痒及ALT水平的改善无统计学差别。联合用药与单药相比在副作用的发生上无统计学差别。另外，某些小样本量的研究显示，加用苯扎贝特能够改善对UDCA生化应答欠佳患者的生化指标[39,40]，但这些研究均存在样本量小、随访时间短等问题。7.2.36-乙基鹅去氧胆酸6-乙基鹅去氧胆酸(OCA)是法尼酯x受体(FXR)激动剂。一项多中心随机对照临床实验[41]评定了加用OCA对UDCA应答欠佳的PBC患者的疗效，成果显示加用OCA治疗组ALP、GGT、ALT下降水平较加用安慰剂对照组有明显差别。随即的开放实验再次证明OCA能改善ALP水平。但OCA可造成皮肤瘙痒和高密度胆固醇减少等副作用，而HLDH的减少与否会增加心脑血管事件的风险需进一步验证。7.3免疫克制剂由于PBC的发病机制可能与本身免疫有关，故有多项临床实验探索免疫克制剂的疗效，如肾上腺皮质激素(泼尼松、泼尼松龙)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、环孢素A等[42,43]。但研究成果显示，免疫克制剂对PBC的疗效并不拟定，且可能存在药品副作用。某些含有较高器官靶向性、较低副作用的新型免疫克制剂也被试用于PBC的治疗，但尚缺少大规模的临床研究验证其疗效[44,45]。7.4肝移植肝脏移植是终末期PBC患者唯一有效的治疗方式。PBC患者的肝移植指征与其它病因肝病相似，即若不施行肝移植预计存活时间少于1年者。其重要条件涉及：顽固性腹水、自发性腹膜炎、重复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌，或难以控制的乏力、瘙痒或其它症状造成生活质量严重下降等[46]。一项回忆性的单中心研究发现[47]，尽管肝移植可改善乏力症状，但是44%的患者在肝移植后的两年出现中度到重度的乏力。另外，早期的横断面研究也显示肝移植并不能改善乏力症状[48,49]。因此，乏力与否为肝移植的指征尚存在争议。有报道显示Mayo评分达7.8分时最适于行肝脏移植术，若超出此界值，则术后生存率、长久存活时间下降，且住院时间、住院费用增加。欧洲肝病学会建议总胆红素水平达成6mg/dL(103mmol/L)，Mayo评分达成7.8，MELD评分>12分应考虑行肝移植评定[50]。PBC患者肝移植术后预后较好，生存率高。欧洲肝移植注册网报道[51]，PBC患者肝移植后1、5、生存率分别为86%、80%、72%。这一生存率高于病毒性肝炎、其它本身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的一项研究表明[52]，PBC活体肝移植后1年和5年的生存率分别为80%和75%。文献报道肝移植后PBC的复发率波动于10-40%，平均复发时间在3-5.5年[53]。一项回忆性分析涉及了400例行肝移植的PBC患者，5年及时的复发率为分别为18%及30%[54]。推荐意见5.有肝脏酶学异常的PBC患者，无论其组织学分期如何均推荐长久口服UDCA13-15mg/kg/d（A1）。6.建议对中晚期患者(病理学分期为Ⅲ-Ⅳ期)使用巴黎Ⅰ原则评定生化应答：UDCA治疗一年后，ALP≤3ULN(正常值上限)，AST≤2ULN，胆红素≤lmg/dl。疾病早期患者(病理学分期为Ⅰ-Ⅱ期)使用巴黎Ⅱ原则：UDCA治疗1年后，ALP及AST≤1.5ULN，总胆红素正常(B1)。7.如何治疗对UDCA应答不完全的患者尚无统一的原则，UDCA联合布地奈德、贝特类药品、OCA可能有效，但长久疗效仍需进一步研究(C2)。8.UDCA与否用于AMA阳性但肝脏酶学指标正常的防止性治疗，尚无明确的证据；但如果组织学上有PBC证据，可开始UDCA治疗(C1)。9.终末期PBC患者建议行肝移植，指征涉及：难治性腹水、重复发作的自发性细菌性腹膜炎、重复发作的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌、顽固的皮肤瘙痒、血清总胆红素超出6mg/dl(103mmo1/L)(A1)。7.5症状和伴发症的治疗7.5.1皮肤瘙痒消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药品。其推荐剂量为4-16g/d，重要的副作用涉及腹胀、便秘、影响其它药品(如UDCA、地高辛、避孕药、甲状腺素)的吸取，与其它药品的服用时间需间隔4小时。如果病.人不能耐受消胆胺的副反映或治疗无效时，利福平可作为二线用药。推荐剂量为150mg每天两次，对治疗无效的患者可逐步增加剂量至600mg/d。两项荟萃分析[55,56]显示，利福平能够缓和胆汁淤积造成的皮肤瘙痒。但是，利福平的副作用较多，可造成严重的药品性肝损害、溶血性贫.血、肾功效损害、引发药品互相作用影响疗效等。如果使用利福平，在治疗过程中需严密的监测药品副作用。阿片类拮抗剂可作为三线用药。两项随机对照实验发现静脉注射纳洛酮对顽固性皮肤瘙痒有效，随即的研究表明口服给药同样有效[55]。其重要副作用为阿片脱瘾的症状，因此需有经验的医师由小剂量开始，逐步调节到最佳剂量。由于5-羟色胺系统可能与疹痒有关，因此昂司丹琼(Ondansetron)以及舍曲林（Sertraline)也被用于皮肤瘙痒的治疗。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植手术。7.5.2乏力现在对于乏力尚无特异性治疗药品。尽管多个药品被尝试用于乏力的治疗，涉及：UDCA、氟西汀、秋水仙碱、甲氨蝶吟、昂丹司琼，但是仅有莫达非尼可能有效。莫达非尼是一种用于治疗与换班有关的白天嗜眠的药品。发表的一项研究[57]证明莫达非尼能改善PBC患者因白天过分嗜睡造成的乏力。且可改善Epworth嗜睡量表和PBC-40生活质量量表。的一项更大样本量的研究[58]也证明了该药对于PBC患者乏力的改善。其副作用涉及：失眠、恶心、头疼、神经紧张。现在尚缺少大样本量的安慰剂对照实验来验证其疗效。另外，应注意乏力可由多个因素引发，涉及贫血、甲状腺机能减退、抑郁及睡眠障碍等。7.5.3骨质疏松PBC患者发生代谢性骨病、骨量减少及骨质疏松的机制复杂，涉及脂溶性维生素吸取障碍、胆汁淤积对骨代谢的直接影响等诸多因素。PBC患者骨折发生率比普通人群高大概2倍。因此，对每位PBC患者均需考虑骨质疏松的防止及治疗。美国肝病学会建议明确PBC诊疗后即应检测骨密度，后来每2年随访一次。双能X线吸取法(DXA)是现在国际公认的骨密度检查办法，参考WHO推荐的诊疗原则，DXA测定骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值局限性1个原则差属正常(T值≥-1.OSD)；减少1-2.5个原则差为骨量低下或骨量减少(-2.5SD<T值<-1.OSD=；减少程度等于或不小于2.5个原则差为骨质疏松(T值≤-2.5SD)。建议患者补充钙及维生素D防止骨质疏松。国外推荐剂量为元素钙1500mg/d，维生素D800IU/d。我国营养协会推荐成人每日钙摄入量800mg(元素钙)；绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。现在的膳食营养调查显示我国老年人平均每日从饮食中获得钙400mg，故平均每日应补充钙剂约500-600mg。维生素D的成年人推荐剂量为200IU/d；老年人因缺少日照以及摄入和吸取障碍，故推荐剂量为400-800IU/d。维生素D用于治疗骨质疏松时，剂量应当为800---1200IU/d。[59]现在尚无统一的方案用于治疗PBC的骨质疏松。一项荟萃分析[60]回忆了6项随机临床实验评定双膦酸盐类(阿仑膦酸钠、依替膦酸钠、伊班膦酸钠)的疗效和安全性，其结论认为现在尚无足够的证据支持或反对双膦酸盐类用于PBC骨质疏松的治疗。近来有研究探索了依班膦酸钠的疗效[61]，随机对照实验显示阿伦磷酸钠70mg每七天一次与依班膦酸钠150mg每月一次，对骨量改善效果相似，且药品安全性较好。另外，现在尚无足够的证据推荐激素替代治疗或降钙素治疗。7.5.4脂溶性维生素缺少脂溶性维生素吸取障碍常见于进展期的PBC患者。对于维生素A、E、K缺少的患者，应根据病情及实验室指标予以合适的补充。7.5.5STCCA综合症PBC患者常合并干燥综合征，是本身免疫疾病累及外分泌腺体的体现，重要体现为口干燥症、干燥性角膜炎及其它部位的干燥。对全部PBC的患者均应询问与否有眼干、口干及吞咽困难等症状，女性病人还需询问有无性交困难。治疗方法涉及：停止吸烟、饮洒、避免引发口干的药品，勤漱口、避免口腔念珠菌的感染。对于干眼症的患者首选人工泪液。环孢霉素A眼膏是同意用于干眼症的处方药品，随机对照临床实验显示可明显增加泪液产生量[62]。对于药品难治的病例，可行阻塞鼻泪管并联合应用人工泪液。7.5.6甲状腺疾病约15-25%的PBC的患者合并有甲状腺疾病，且普通在PBC起病前即可存在。建议在诊疗PBC时，均应检测甲状腺功效并定时监测。7.5.7门脉高压症门脉高压症的解决同其它类型的肝硬化。建议患者确诊肝硬化时即应筛查有无食管胃底静脉曲张。如发现存在静脉曲张，应采用方法防止出血。PBC患者可在发展为肝硬化前出现窦前性门脉高压，并且β受体阻滞剂对此种类型的门脉高压的疗效有待证明。推荐意见10.对存在皮肤瘙痒的PBC患者首选消胆胺，荐剂量为4-16g/d；由于本药影响其它药品(如UDCA、地高辛、避孕药、甲状腺素)的吸取，故应与其它药品的服用时间需间隔4小时(B1)。11.对乏力的患者首先除外其它造成乏力的因素，莫达菲尼能够减轻PBC患者的乏力症状，推荐剂量为100-200mg/d(C2)。12，合并干燥综合征的患者需注意变化生活习惯和环境。对于干眼症的患者可使用人工泪液和环孢霉素A眼膏。对于药品难治的病例，可行鼻泪管阻塞并联合应用人工泪液(C1)。13.建议补充钙及维生素D防止骨质疏松。成人每日钙摄入量800mg；绝经后妇女和老年人每日钙摄入量为1000mg。维生素D的成年人推荐剂量200IU/d；老年人推荐剂量为400-800IU/d(c1)。八、特殊状况8.1AMA阴性PPCAMA阴性，但是含有典型的肝内胆汁淤积生化变化且活检符合PBC病理学特性的患者，被称为AMA阴性的PBC。在西方文献报道仅有约5-10%的患者体现为AMA阴性，而在我国文献报道AMA阴性PBC患者约占15-40%，这也为我国PBC诊疗的精确率增加了难度。AMA阴性的PBC患者在临床体现、自然病程、病理学特性、对熊去氧胆酸的治疗应答，以及预后与AMA阳性PBC患者无明显差别[58]。我国学者对比了两者免疫状态，发现AMA阴性PBC患者血清免疫球蛋白M水平相对较低，而抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性率较高，这与国外有关研究一致[59]。抗Gp210抗体及抗Sp100抗体对PBC诊疗同样含有高度特异性，但敏感性较低。有研究显示上述两种抗体在AMA阴性PBC患者的阳性率高于AMA阳性PBC患者，但其它研究未得到一致结论，在临床中疑诊PBC者可行上述两种特异抗体检测协助诊疗。现在为止，对于临床高度怀疑PBC但AMA阴性的患者，进一步行肝穿刺病理活检仍是确诊的唯一手段。8.2PBC/AIH重叠综合征8.2.1定义PBC和AIH均为本身免疫性肝病，两者在临床体现、生化学、血清学、病理学上各有特点，治疗和预后也各不相似。PBC-AIH重叠综合征被定义为：一种患者同时含有这两种疾病的重要特性。除了PBC-AIH重叠综合征，亦有报道指出随着时间的推移典型的PBC或AIH患者能够转换为AIH或PBC。8.2.2诊疗PBC-AIH重叠综合征是一种独立的疾病还是PBC或AIH的变异形式仍然存在争议。文献报道PBC-AIH重叠综合征在PBC患者中的发生率为2-20%。不同研允中PBC-AIH重叠综合征的发生率波动范畴较大，重要与缺少统一的诊疗原则有关。现在最常使用的诊疗原则来自巴黎研究组和国际本身兔疫性肝炎研究组(IAIHG)。根据诊疗AIH-PBC重叠综合征的巴黎原则[65]，如果AIH和PBC三项诊疗原则中的各二项同时或者相继出现，即可做出诊疗。AIH诊疗原则涉及：①血清谷丙转氨酶>5倍的正常值上限；②血清IgG>2倍的正常上限或者血清SMA阳性；③肝脏组织学提示中-重度界面性肝炎。PBC诊疗原则涉及：①血清ALP>2倍的正常值上限或者血清γ-GT>5倍的正常值上限；②血清AMA阳性；③肝脏组织学体现为汇管区胆管损伤。IAIHG建议对PBC患者使用AIH评分原则，来判断与否存在重叠综合征。由于IAIHG评分系统中，AMA阳性或者组织学胆管变化为负分项目用来除外PBC，因此，IAIHG评分系统并不合用一于PBC-AIH重叠综合征的诊疗。，IAIHG提出了新的简化原则[66]，其中并未包含AMA和胆管变化，因此可能更合用于PBC-AIH重叠综合征的诊疗。有研究发现巴黎原则对诊疗PBC-AIH重叠综合征有较好的敏感性和特异性(分别达成92%和97%)；而AIH的复杂和简化积分系统的诊疗价值相对较差，其中简化原则优于复杂原则(敏感性73%vs.60%，特异性78%vs.83%)[67]。而同济医科大学的研究表明[68]简化原则诊疗重叠综合征的特异