2023年ESMO指南解读：胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和随访

20232023ESMO指南解读：胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和随访〔〕正文正文2023年62023年6〔EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO〕指南委员会正式公布了《ESMO胃肠胰神经内分泌肿瘤〔gastroenteropancreaticneuroendocrine neoplasms，GEP-NENs〕的诊治和随访指南》[1〔以下简称2023版指南〕.2023版指南是在2023版指南公布82023版指南是在2023版指南公布8年后的更版，从流行病学、病理和分子诊断、分期和风险评估、局部病变的治疗、进展期病变的治疗、随访等方面进展了系统说明，且每局部均附有总结性的推举要点，整体内容较2023版指南有较大变化，本文将对2023版指南进展解读。2023版指南由来自欧洲不同国家的神经内分泌瘤〔s2023版指南由来自欧洲不同国家的神经内分泌瘤〔ss领域多个专业的7的治理供给了关键的推举建议，对每局部推举的证据级别和推举等级均进展了标注〔如适用〕〔表1〕[22023版指南的前言中指出，尽管标题为GEP-NENs指南，但其主要关注点是散发性小肠NENs〔smallintestinalNENsSI-NENs〕和胰腺NENs〔pancreaticNENs，Pan-NENs〕的诊治，由于这是晚期GEP-NENs中最常见的类型；其他胃肠道来源的NENs的处理均应遵循同样的原则。发病率和流行病学1997~2023年GEP-NENs的发病率增加超过6NENs相比，局限性或局部进展NENs发生率增加更多。依据美国国〔surveillance，epidemiology，andepidemiology，andendresults，SEER〕数据库，美国GEP内分泌瘤〔neuroendocrinetumors，NETs〕的年发病率估量为3.56/10万[3〔1.33～2.33〕/10万[4来源于不同国家或区域的登记资料，且多为回忆性，之间存在差异。大多数NENs为分化良好的NETs且为散发性的，男性略多于女性且预后较差大多数NENs为分化良好的NETs且为散发性的，男性略多于女性且预后较差。需留意多发性内分泌肿瘤1型〔multiple endocrineneoplasiatype 1，MEN1〕、原发于胰腺的 VHL〔vonHippel-Lindau〕、结节性硬化症〔tuberous sclerosis complex，TSC〕和神经纤维瘤病等遗传相关性疾病，这些肿瘤多为多器官受累，MEN1和VHL与遗传相关的比率约为 5%[5]全基因组测序显示 17%的散发性Pan-NETs携带包括DNA修复基因〔如MUTYH、CHEK2、在内的胚系突变[6推举要点· 虽然大多数 NENs是散发性的，但需留意有无遗传背景因素，特别是在推举要点· 虽然大多数 NENs是散发性的，但需留意有无遗传背景因素，特别是在Pan-NETs中。· 多发性内分泌肿瘤〔甲状旁腺功能亢进和/或垂体肿瘤〕患者，有NENs家族史或相关疾病史者，具有疑似遗传疾病特征者，以及年龄＜40岁的胃泌素瘤患者均应考虑行基因检测〔Ⅳ/A〕。/分子生物学2023版指南承受了世界卫生组织〔WorldHealthOrganization，WHO〕2023年和2023年GEP-NENs的分类标准[7,8]〔表2〕。肽类激素如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等的特异性染色，可用于确定激素相关临床病症的来源，但免疫组化结果与临床病症有时并不完全全都，由于无功能 NENs〔non-functioning NENs，〕也可以合成生物活性物质。当 Ki-67指数与核分裂象分级不全都时，应就高不就低。无法行 SSTR功能显像检查时，可以进展免疫组化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突变可用于区分NET3和神经内分泌癌〔es s〔表3推举要点病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白 A〔chromograninA，CgA〕和突触素〔Syn〕等免疫组化染色。依据临床需要选择行 SSTR或肽类激素等的特异性染色，以及是否使用某些分子标志物进展诊断。分期和风险评估疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标且应进展持续评估〔Ⅲ/A〕，欧洲神经内分泌肿瘤学会〔EuropeanNeuroendocrineTumourSociety，ENETS提出的GEP-NETs的TNM分期已被国际抗癌联盟〔UnionforInternationalCancerControl，UICC〕/美国癌症联合会〔AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC〕承受，对于全部的对于全部的NECs后有关，后有关，Pan-NETs或原发于结直肠的 NETs的预后较SI-NETs差。CT〔magneticresonanceimaging，MRICT〔magneticresonanceimaging，MRI〕在检出肝、骨、脑等病灶方面均优于CT。对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影〔contrast-enhancedultrasound，CEUS〕有时不失为一种很好的检查方法。内镜超声〔endoscopic ultrasound，EUS〕是目前诊断Pan-NETs的最正确成像方法，灵敏度为86%〔82～93特异度为92%〔86～95〕[10]，且可通过 EUS进展胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。术中超声有助于胰腺和肝脏病灶的检出和定位， 对于诊断为MEN1的患者术中胰腺病灶切除前必需进展超声检查。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段，首次将 64CuSSTR功能显像是NENs重要的检查手段，首次将 64Cu标记生长抑素类似物〔somatostatin analogues，SSA〕的正电子放射断层成像〔positronemissiontomography 64Cu、18F标记的SSA-PET-CT可以区分出绝大多数的 NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期〔Ⅳ/A〕[11进展PET-CT检查时，可以承受SSTR闪耀成像〔SSTRscintigraphy，SRS〕，但灵敏度降低〔Ⅳ/B〕，SRS应包括单光子放射计算机断层〔single-photonemissioncomputedtomography断层扫描。PET-CT 对于淋巴结、骨、腹膜病变及原发部位不明肿瘤的检出率更高。的检出率更高。68Ga-DOTA-SSA-PET-CT 检出NETs的灵敏度为92%〔64～100〕，特异度为95%〔83～100〔64～100〕，特异度为95%〔83～100〕，检出Pan-NETs和SI-NETs的灵敏度为928397% ～100% 和92% ～ 100%[12] 。18F- 脱 氧葡 萄 糖〔18F-fluoro-deoxy-glucose 18F-FDG〕-PET-CT 更有利于评估NENsG3和Ki-67指数较高的G2，这类肿瘤通常有更高的葡萄糖代谢和更少的SSTR表达，在低级别 NETs中则相反，假设FDG-PET-CT显示摄取阳性提示 对于全部G2级以上NENs患者同时行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA〔C T检查可能获得最正确的诊断和预后信息，但需考虑个体的经济承受力量〔Ⅳ/C〕。推举要点·TNM分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进展评估〔Ⅲ/A〕。·全身推举要点·TNM分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进展评估〔Ⅲ/A〕。·全身SSTR成像检查应作为肿瘤分期、术前评估和再分期的一局部〔Ⅳ/A〕。·推举使用68Ga/18F/64CuSSTR-PET-CT，假设无条件，也可以使用SRS〔Ⅳ/B〕。·SRS应包括SPECT横断面成像。·对于肝转移病灶，MRI优于CT，对于肺部病灶建议行 CT检查〔Ⅲ/A〕。·FDG-PET在NENs中是可选检查，应个体化评估，平衡潜在优势和经济本钱〔Ⅳ/C〕。局部/局部进展期病变的处理/局部进展期NETG1和G2，手术切除是首选的治疗方法。在功能性NETs中，应在任何局部干预措施开头之前，对临床病症进展掌握〔Ⅳ/A〕。Pan-NETs局部Pan-NETs的术前评估应留意肿瘤大小、是否存在非特异性病症、有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵害等〔图 1〕。肿瘤长径＜肿瘤长径＜2cm无病症的无功能 Pan-NETs〔NF-Pan-NETs〕可以选择观看等待而无需马上手术，但由于缺乏前瞻性争论和后续随访结果，所以2023版指南认为对这一策略应持慎重态度。目前，对于偶然觉察的肿瘤长径≤2cm的Pan-NETs病灶，可以承受每年1质量影像学检查进展观看，伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十选择观看等待而无需马上手术，但由于缺乏前瞻性争论和后续随访结果，所以2023版指南认为对这一策略应持慎重态度。目前，对于偶然觉察的肿瘤长径≤2cm的Pan-NETs病灶，可以承受每年1质量影像学检查进展观看，伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者，可以考虑观看等待〔Ⅳ/B〕[14侵害征象〔如主胰管扩张和 /或消灭黄疸和/或疑心淋巴结受累〕的年轻患者，应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术，但有局部剜除或胰腺局部切除指征者，可考虑行保存胰腺组织的手术方式，同样可以延长生存。此外，对于有功能的Pan-NETs术切除。肿瘤长径＞2cm的Pan-NETs推举标准胰腺切除术〔胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术〕联合区域淋巴结切除术〔Ⅳ/A〕。局部剜除适用于肿瘤长径＜ 2cm有功能的Pan-NETs〔如胰岛素瘤〕，以及局部经选择的有观看等待禁忌证的NF-Pan-NETs。对于胰腺局部病灶较大和/对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术切除〔Ⅳ/A〕，可以考虑关心治疗，但缺乏相关证据。4.2SI-NETs根治性切除手术可以降低 SI-NETs4.2SI-NETs根治性切除手术可以降低 SI-NETs引发肠道并发症〔肠梗阻和局部缺血〕的发生风险，并且可以改善预后，建议同时行肠系膜淋巴结清扫术〔至少8个淋巴结〕[15〔Ⅳ/A〕〔图2〕。推举要点局部或局部进展期 G1和G2NET，手术是首选治疗方法。在进展任何干预前，需要对功能活泼的肿瘤进展药物治疗〔Ⅳ /A〕。对于肿瘤长径≤2cm的NF-Pan-NETs，建议承受等待观看策略，每年进展高质量影像学检查监测随访〔Ⅳ /B〕。Pan-NETs病灶＞2cm时，淋巴结转移的风险增加，因此，推进展标准胰腺切除术〔胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术〕联合区域淋巴结清扫术〔Ⅳ/A〕。对于局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术〔Ⅳ/A〕。MEN1综合征中的NF-Pan-NETs通常比较稳定或生长缓慢，因此，当肿瘤长径≤2cm时，可以考虑观看等待策略〔Ⅳ /A〕。当需要手术时，只要可行，建议承受微创方法〔Ⅳ /B〕。··局限性 SI-NETs 行根治性切除时，推举同时行肠系膜淋巴结清扫〔Ⅳ/A〕。〔Ⅳ/A〕。·局部进展期SI-NETs，建议行手术切除，由于大的肠系膜肿物可导致急性或慢性肠梗阻和/或局部/布满性肠缺血〔Ⅴ/B〕。5 5 进展期/转移性病变的治理5.1 转移性病变的手术治疗大局部GEP-NENs生物学行为相比照较惰性，手术在转移性疾病中也能发挥作用[16GEP-NETs患者，假设转移病灶仅在或主要累及肝脏，认真评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后，可以选择手术治疗；已发生腹腔外转移以及高级别5.1 转移性病变的手术治疗大局部GEP-NENs生物学行为相比照较惰性，手术在转移性疾病中也能发挥作用[16GEP-NETs患者，假设转移病灶仅在或主要累及肝脏，认真评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后，可以选择手术治疗；已发生腹腔外转移以及高级别术[17]〔Ⅳ/B〕。进展期或转移性 NEC是手术确实定禁忌证〔Ⅳ/A〕,而NETG3可以考虑手术。GEP-NETs伴肝转移行根治性切除术〔R0，R1〕后5年生存率可达 85%[16]，当肝转移多发且不行切除时，姑息性切除的作用存在争议；在行姑息性手术前，原发部位和是否存在相关病症是需要考虑的重要因素。为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症，晚期SI-NETs可考虑行姑息性原发病灶切除〔Ⅳ /C〕，但Ⅳ期患者小肠原发病灶切除能否提高生存率仍存在争议，预防性原发病灶切除可能不能延长生存期[18类癌综合征或有功能的Pan-NETs[如胰岛素瘤和VIP〔vasoactiveintestinalpeptideoma〕]，减瘤手术可以减轻相关病症〔Ⅳ /B〕。但是，对于进展期 但是，对于进展期 GEP-NETs，无论是原发病灶切除还是减瘤手术，是否有潜在的生存获益仍存争议。是否有潜在的生存获益仍存争议。对于不行切除的肝转移，肝移植可能是较好的选择，但需要遵循下述原则：无肝外转移，病理学证明分化好的NET〔G1/G2，Ki-67指数＜10%对于不行切除的肝转移，肝移植可能是较好的选择，但需要遵循下述原则：无肝外转移，病理学证明分化好的NET〔G1/G2，Ki-67指数＜10%〕，原发病灶已切除，肝转移＜ 50%肝脏体积，移植前至少6个月经治疗后病灶稳定，年龄＜60〔Ⅳ/B〕肝移植后5年生存率可达69.0～97.2[19验的多学科团队〔multidisciplinaryteam，MDT〕慎重争论，认真评估其他可选治疗手段。对于手术不能根治切除的肝转移，可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗；手术切除联合术中射频消融〔 radiofrequency对于手术不能根治切除的肝转移，可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗；手术切除联合术中射频消融〔 radiofrequencyablation ，RFA〕可以到达根治性手术的目的，并可以保存足够的肝功能。5.2 关心治疗由于缺乏前瞻性随机临床争论数据，所以不推举NET5.2 关心治疗由于缺乏前瞻性随机临床争论数据，所以不推举NETG1/G2行术后关心治疗〔Ⅳ/A〕。但是，对于NEC疗〔Ⅴ/C〕。5.3 药物治疗系统性治疗的目的是掌握肿瘤相关的临床病症和肿瘤生长〔Ⅰ5.3 药物治疗系统性治疗的目的是掌握肿瘤相关的临床病症和肿瘤生长〔Ⅰ/A〕。5.3.1 掌握病症的治疗SSA〔长效奥曲肽或兰瑞肽〕为功能性 NETs的标准一线治疗，可以改善70%～80%的类癌综合征病症〔潮红和腹泻〕〔Ⅰ /A〕，主要的药物不良反响是短暂的胃肠道病症〔腹泻、腹部不适、肠胃胀气和恶心等〕。对于治疗后病症无好转或连续加重的患者，可以增加 SSA给药剂量或缩短用药间隔〔可以每 3周甚至每2周1次〕[20]〔Ⅳ/C〕，但缺乏前瞻性争论证据。短效奥曲肽皮下注射可用于病症间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时，可以考虑使用长效帕瑞肽[21固时，可以承受α干扰素〔interferon-α，IFNα〕联合SSA作为二线治疗〔Ⅱ/B〕[22〔图3〕。口服色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶，争论表口服色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶，争论表明其可以削减肠蠕动[23SSA明其可以削减肠蠕动[23SSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者〔用法：250mg，每天3〕，并可与SSA联合使用〔Ⅰ/A〕。应当留意的是，肽受体放射性核素治疗〔petide receptorradionuclidetherapy，PRRT〕治疗期间或之后，胰岛素瘤引起的低血糖或类癌综合征的腹泻病症可能会发生恶化，需要亲热关注〔Ⅳ/A〕。对于难治性类癌综合征，选择增加SSA剂量还是SSA联合其他治疗〔如特罗司他乙酯、 IFN-α、PRRT〕，需要更多的争论数据。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征，还可以选择依维莫司〔everolimus〕治疗，但欧洲药物治理局〔EuropeanMedicines 对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征，还可以选择依维莫司〔everolimus〕治疗，但欧洲药物治理局〔EuropeanMedicines Agency，EMA〕或美国食品和药物治理局〔FoodandDrugAdministration，FDA〕均未批准该适应证〔Ⅳ /B〕。其他控制病症的药物还包括：氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤，质子泵抑制剂〔protonpumpinhibitor，PPI〕可以长期掌握转移性胃泌素瘤的病症。SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的标准治疗。对于SSA治疗无效的功能性 Pan-NETs，PRRT是有效的控制病症的方法[245.3.2抗增殖治疗目前还缺乏对治疗选择的推测因素，如何选择治疗与肿瘤病理和临床特征、病变范围、生物学行为和SSA受体显像结果有关；此外，药物的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影响。治疗包括生物治疗〔SSAIFN-响。治疗包括生物治疗〔SSAIFN-α〕、靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白〔mammaliantargetofrapamycin ，mTOR〕抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂〔 tyrosinekinaseinhibitors，TKI〕舒尼替尼和化疗。这些治疗方案均无法治愈肿瘤，但疾病稳定的持续时间却不同，取决于不同的预后因素，包括肿瘤的分级、侵害范围和进展程度等。SSTR 阳性，SSTR 阳性，生长缓慢且 Ki-67 指数≤10%的晚期胃肠道〔gastrointestinal，GI〕和Pan-NETs，推举使用 SSA掌握肿瘤生长〔Ⅰ/A〕，肿瘤负荷可能影响初始治疗选择。 NETG1和/或肿瘤负荷小〔肝转移病灶＜10%肝体积以及无肝外转移〕，且疾病稳定者，可以考虑观看等待〔Ⅳ/A〕。IFNα可考虑用于SSTR功能显像阴性，特别是中肠NETs患者〔Ⅳ/B〕。推举依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETs G1/G2和明确进展的无功能GI推举依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETs G1/G2和明确进展的无功能GI或肺NETs〔Ⅰ/A〕。功能性Pan-NETs可以考虑SSA[25。依维莫司常见不良反响包括口腔黏膜炎〔＞60〕、腹泻〔～30〕、疲乏〔～30〕、感染〔20～29〕、肺炎〔12～16〕和高血糖〔10～13〕，约60[26。推举舒尼替尼用于进展期 推举舒尼替尼用于进展期 Pan-NETs的治疗〔Ⅰ/A〕，由于缺乏数据，舒尼替尼在Pan-NECs中目前没有适应证。最常见不良反响包括腹泻〔59舒尼替尼在Pan-NECs中目前没有适应证。最常见不良反响包括腹泻〔59%〔45%〔34%〔34%和疲乏〔32%〕，〔%〔%〔%。2023 版指2023 版指南中提到了我国自主研发的 TKI 药物索凡替尼〔surufatinib〕治疗非胰腺来源 NETs 中国患者的Ⅲ期研究〔SANET-ep〕结果[275.4 全身化疗推举化疗用于进展期Pan-NETs 和任一部位的进展期NENG3〔Ⅱ/A〕，争论结果说明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳，对于局部晚期或转移性分化好的G1/G2GI-NETs 客观缓解率5.4 全身化疗推举化疗用于进展期Pan-NETs 和任一部位的进展期NENG3〔Ⅱ/A〕，争论结果说明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳，对于局部晚期或转移性分化好的G1/G2GI-NETs 客观缓解率〔overall response rateORR〕为11.5〔5.8～17.2〕[28因此，对这类肿瘤不推举化疗〔Ⅱ /C〕。但肿瘤快速进展，Ki-67指数为15～20G2NET可能从化疗中获益，但需个体化考虑〔图4〕。链脲霉素〔streptozotocin，STZ联合5-氟尿嘧啶〔5-fluorouracil，5-FU〕化疗始终是晚期 G1/G2Pan-NETs的一线推举〔Ⅱ/A〕，但国内没有STZ〔temozolomide，TEM〕单药或TEM联合卡培他滨〔CAPTEM作为晚期Pan-NETs的治疗〔Ⅱ/B〕，但O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶〔O-6-methylguanine-DNAmethyltransferase，MGMT〕的表达或启动子甲基化能否推测TEM的疗效存在争议[29,30]。转移性高级别小细胞或大细胞NEC/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进展一线化疗〔Ⅲ/A〕，早期治疗对预后至关重要。二线治疗没有明确方案，TEM单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗，5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑〔Ⅳ/B〕NETG3〔通常Ki-67指数＜55%承受顺铂为根底方案的 明显低于分化差的 NEC，所以不推举用于 NETG3〔Ⅳ/C〕，对于这局部患者可以考虑 TEM、靶向药物、PRRT〔针对经筛选的患者〕等治疗方案〔图4〕。5.5PRRTPRRT用于SSTR功能显像显示为SSTR高表达的进展期NETs〔需要全部病灶均为阳性标记的相比，越来越受到青睐，由于其肾毒性更低，且有可能进展闪耀造影和剂量177Lu-DOTATATE推举用于中肠NETs和Pan-NETs〔Ⅰ/A〕。NETG3患者可考虑PRRT治疗〔Ⅳ/C〕，但需慎重选择患者。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好，但仍有3%～4%的患者治疗后可能消灭不行逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30发生1/2级长期的肾损伤。推举要点Ⅳ期GEP-NETs患者假设主要表现为肝转移，经认真评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后，可选择手术治疗〔Ⅳ /B〕。假设已有腹腔外转移和高级别 ，不建议进展直接手术〔Ⅳ/B〕。进展期NEC是选择直接手术治疗确实定禁忌证〔Ⅳ /A〕。姑息性原发灶切除可以预防进展期 SI-NETs 关的并发症〔Ⅳ/C〕；对于Ⅳ期患者，原发病灶切除能否提高生存率仍存争议。为减轻转移性功能性 SI-NETs患者的病症，可以进展减瘤手术〔Ⅳ/B〕。··因激素分泌过多引起相关病症无法有效掌握的晚期Pan-NETs以考虑减瘤手术〔Ⅳ/B〕，但一般不建议用于 Ki-67＞10%的患者〔Ⅳ/B〕。·肝移植对于某些不行切除的经认真选择的肝转移患者可能是一种有效的治疗手段〔Ⅳ/B〕。·对于可切除的肝转移患者，针对肝转移病灶的局部治疗可以作为肝转移切除手术的替代疗法〔Ⅴ 以考虑减瘤手术〔Ⅳ/B〕，但一般不建议用于 Ki-67＞10%的患者〔Ⅳ/B〕。·肝移植对于某些不行切除的经认真选择的肝转移患者可能是一种有效的治疗手段〔Ⅳ/B〕。·对于可切除的肝转移患者，针对肝转移病灶的局部治疗可以作为肝转移切除手术的替代疗法〔Ⅴ /C〕。·NETG1/G2根治术后无关心治疗指征〔Ⅳ/A〕，NEC可以考虑采用以铂类为根底的关心化疗〔Ⅴ /C〕。·血管栓塞治疗和局部消融治疗是肝转移的有效治疗手段，也可以结合其他全身治疗或手术治疗。治疗方式的选择取决于肝转移的转移程度、血管强化状况、肝受累区域的定位以及术者的力量等〔Ⅴ/C〕。·功能性NETs应在SSA治疗后行局部治疗，以进一步改善对激素症状的掌握，防止并发症〔如血清素分泌导致的类癌危象〕〔Ⅳ/A〕。·对于仅限于肝脏的 NF-NETs患者，可以考虑承受局部治疗作为全身治疗的替代方案〔Ⅳ/B〕。·应承受全身治疗来掌握肿瘤相关病症和肿瘤的生长〔Ⅰ/A〕。·SSA是类癌综合征和一些罕见功能性Pan-NETs〔如VIP瘤、胰高糖素瘤〕患者的标准一线治疗〔Ⅰ /A〕。·对于类癌综合征相关的难治性腹泻患者，推举特罗司他乙酯作为SSA的补充治疗〔Ⅰ/A〕。··对于难治性类癌综合征，增加SSA剂量可以改善病症〔Ⅳ/C〕，也可以使用IFNα，但耐受性较差〔Ⅱ/B〕。·在进展性疾病中，PRRT可能对类癌综合征的腹泻掌握有明显疗效〔Ⅱ/B〕。·PRRT治疗后可能会很快消灭因激素分泌导致的危象，需要亲热关注并予以适宜的治疗〔Ⅳ/C〕。也可以使用IFNα，但耐受性较差〔Ⅱ/B〕。·在进展性疾病中，PRRT可能对类癌综合征的腹泻掌握有明显疗效〔Ⅱ/B〕。·PRRT治疗后可能会很快消灭因激素分泌导致的危象，需要亲热关注并予以适宜的治疗〔Ⅳ/C〕。·抗增殖治疗手段的选择取决于肿瘤的病理和临床特征、肿瘤的范围、生物学行为以及 SSA功能显像结果。·对于Ki-67指数＜2%、肿瘤负荷较低且疾病稳定的患者，可承受观看等待策略〔Ⅳ/A〕，特别是长期预后良好的SI-NETs。·对于晚期、生长缓慢、Ki-67指数不超过10SSTR阳性的GI和Pan-NETs，推举SSAs作为一线治疗〔Ⅰ/A〕；SSTR阳性通常作为用药指征，但并不能推测疗效。·对于治疗后进展或 SSTR功能显像阴性的 NETs，可以考虑IFN-α作为抗增殖治疗，特别是对可选治疗较少的中肠NETs〔Ⅳ/B〕。·推举依维莫司用于无论是否既往承受过化疗的Pan-NETG1/G2患者，以及进展期无功能 GI和肺NETs〔Ⅰ/A〕。·对于小肠NETs，建议在PRRT治疗后使用依维莫司〔Ⅴ/A〕，治疗挨次需要进一步争论，目前也缺乏明确的疗效推测因子。·不推举以抗增殖为目的的 SSA联合依维莫司治疗〔Ⅱ/D〕。·进展期Pan-NETs也可以承受舒尼替尼治疗〔Ⅰ /A〕。··除临床试验外，不推举舒尼替尼和依维莫司用于NEC的治疗〔Ⅴ/E〕。·推举全身化疗用于进展期Pan-NETs和任何原发部位的 NENG3〔Ⅱ/A〕。·推举STZ/5-FU用于进展期G1/G2Pan-NETs伴不行切除肝转移/E〕。·推举全身化疗用于进展期Pan-NETs和任何原发部位的 NENG3〔Ⅱ/A〕。·推举STZ/5-FU用于进展期G1/G2Pan-NETs伴不行切除肝转移和/或其他远处转移的患者〔Ⅱ /A〕。·推举TEM单药或联合卡培他滨作为 Pan-NETs的替代化疗方案〔Ⅱ/B〕。·全身化疗也推举用于无肿瘤进展但病灶较大的Pan-NETs〔Ⅱ/B〕。·推举顺铂或卡铂联合依托泊苷用于NEC的一线治疗〔Ⅲ/A〕。目前尚无明确的二线治疗方案，FOLFIRI 方案〔伊立替康/亚叶酸钙/5-FU〕，FOLFOX方案〔奥沙利铂/亚叶酸钙/5-FU〕和CAPTEM±贝伐珠单抗等可以考虑〔Ⅳ /B〕。·不推举顺铂/依托泊苷用于NET的治疗，由于疗效欠佳〔Ⅳ /C〕。·不推举全身化疗用于分化良好、生长缓慢的胃肠道NETs〔Ⅱ/C〕；但对于短期内快速进展或 Ki-67指数较高接近于NETG3的G2患者可以考虑〔Ⅴ/C·对于SSA治疗后进展的中肠 NETs，假设符合PRRT的治疗指征，推举PRRT作为二线治疗〔Ⅰ/A〕。·推举177Lu-DOTATATE 用于进展期中肠 NETs〔Ⅰ/A〕和进展期Pan-NETs的治疗〔Ⅲ/A〕。· 对于Pan-NETs，PRRT应用