第9章 反合成分析

第九章有机合成设计一、概述逆合成法的涵义及其使用

“逆合成法”简而言之就是“以退为进，化繁为简”的合成路线设计法。2.合成路线的类型骨架与官能团骨架与官能团的类型都无变化骨架不变，仅官能团变骨架变而官能团不变骨架与官能团均变3.原料的选择容易得到价格便宜C－4以下的烷、烯、炔等链状有机化合物C－10以下的芳环化合物4.设计合成路线的具体步骤第一步，分析(Analysis)原理上的推导合成树的产生

确定实用的路线合成树的裁减第二步，合成(Synthesis)确定反应的具体条件适当的控制反应

5.书写合成路线的通则每步反应可用示意式表示(不必写完整的方程式)。箭号“→”表示反应。原料写在箭号尾部，主要产物写在箭号头端。副产物可以不写，或写在箭号的下边，其左冠以减号“－”。试剂、催化剂和其他反应条件写在箭号的上边；有时，箭号的上边写不完时，也可写在箭号的下边，但不写“＋、－”号。

不写温度和压力的数值时，表示反应在常温，常压下进行。

使用任何无机试剂，不必写其制法。如NaOH，HCl，KMnO4等，可直接用。常用的简单有机化合物，如甲醛，乙醇、丙酮、醋酸等等。若没指明要制备时，都不必写其制法。为节省时间和篇幅，两步以上的简单反应，可合在一个箭号上写出。但必须标明各步进行的先后次序①，②，③等等。若反应用到几种异构体(最好不选用此反应)，应写明分离异构体的步骤。

二、分子拆开法－“合成子法”“分子拆开”的原理拆开的方法

分子拆开应遵循的原则

骨架的形成官能团的形成

合成子合成等价物反合成分析或反向合成官功能团互换[FGI]官能团加成[FGA]官能团消除[FGR]切断(disconnetion)[缩写为dis](电子)接受体(Electronacceptor)[用a或A表示](电子)给予体(Electrondonor)[缩写为d或D]连接(Connection)[缩写为Con]重排(Rearrangement)[Rearr]双基团均裂(Homolysis)产生自由基(freeradical)[缩写r]分子拆开的一般方法切断技巧：1）从官能团处切断，以利用特殊的反应。2）利用分子内在对称性或潜在的对称性切断。3)利用碳杂键易于形成的特点进行切断。4）在支链最多的碳原子处切断。例1.试设计1，3－丁二醇的合成路线例2试设计螺[4，5]－6－癸酮的合成路线

例3试设计二甲基环己基甲醇的合成路线

例4试设计4’－硝基苯基－2－甲氧基－5’－甲基苯甲酮的合成路线

例5试用Williamson合成法合成异丙基正丁基醚。例6试用四个碳以下的原料合成二甲基环己基甲醇

例7以苯为原料合成1，2，3，4-四氢萘合成路线三、醇的拆开法例1试设计合成路线例2试设计3－甲基－1－苯基－2丁烯的合成路线例3试设计顺-2-丁烯-1，4-二醇缩丙酮合成路线例4设计1－羟基－2－炔戊基苄基醚的合成路线

四、β羟基羰基化合物和α,β－不饱和羰基化合物的拆开β－羟基羰基化合物的拆开(1)β－羟基醛、酮的合成乙醛碱催化的缩合反应历程若为酮，例如丙酮丙酮酸催化下的缩合反应历程醛、酮的交叉缩合反应

(2)β－羟基羰基化合物的拆开法

从羰基起，将α,β-碳碳键打开，β羟基回到α碳上，β碳恢复为原来的羰基。

在醇醛型缩合反应中，原料的一分子供给羰基，另一分子供给活泼的α－H。但能使α－H活化的基团，除了醛酮的碳基外，其他的强吸电子基，如：-NO2,-CN,-CO2H,-CO2R，甚至于卤原子、不饱和键等也有致活作用。因此，这种类型的反应，内容很丰富，在有机合成中非常重要。例如：例1设计[α(1—羟基)环戊基]环戊酮的合成路线

例2设计2-(α-环已酮)基-2-羟基二苯乙酮合成路线

例3设计5－硝基－4－辛醇的合成路线

2.α,β－不饱和羰基化合物的拆开(1)α,β－不饱和羰基化合物的形成

β－羟基醛酮的脱水反应：开链α,β－不饱和羰基化合物的制备易脱水的原因：①β－羟基和羰基之间α－H受二者吸电子的影响更为活泼。②脱水后形成π-π共扼体系很稳定。促进脱水的原因：①加热给以能量帮助脱水。②酸催化，类似醇脱水。在醇醛缩合反应中，用碱催化，可以停留在β羟基羰基化合物的阶段；若酸催化，就容易进一步发生不可逆的失水反应，得到α,β-不饱和羰基化合物。例如：但是，碱催化下若反应条件激烈(碱太强太浓时、温度过高等)，α-碳上还有氢也会进一步失去一分子水生成α,β-不饱和羰基化合物。环状α,β－不饱和酮的制备反应Claisen—Schmidt反应Knoevengel反应Claisen缩合反应

Perkin反应

X＝H或吸电子基，－OH，－OR、－OAc等。所以，α，β－不饱和羰基化合物的拆开就容易理解了。(2)α，β－不饱和羰基化合物的拆开

例1设计对硝基苯丙烯醛的合成路线

例2设计合成路线

例3设计β－（α－呋喃基)丙烯酸的合成路线

例4设计的合成路线

例5设计的合成路线

五、l，3－二羰基化合物的拆开

1.l，3－二羰基化合物的拆开2.1，3－二羰基化合物的合成反应常用的也是最重要的合成方法是Claisen酯缩合反应。反应的结果脱掉一分子醇形成β－羰基酸酯。现在把提供酰基的化合物，如酯、酰氯、酸酐与酯、醛酮、腈(提供α氢)的反应都称为Claisen缩合反应。即：相同酯间的Claisen酯缩合反应若酯的碳上只有一个氢，则缩合反应不能在碱的作用下进行。例如：二元或多元酯的Dieckmann环化缩合反应Dieckmann分子内酯缩合反应是合成含五员或六员环及其衍生物的主要方法Dieckmann分子内酯缩合反应实际上是在分子内部进行的Claisen酯缩合反应含有杂原子的二元羧酸酯(含α-活泼氢)也可进行Dieckmann酯缩合反应二元酸酯的α氢的活性是亚甲基大于次甲基不同酯间的缩合反应(1)草酸二乙酯的酰化反应及其应用

α－草酰酯直接受热脱去羰基放出CO

α－草酰酯先酸水解，再受热时，羰基的β位羧基失去生成α－羰基羧酸。例如：设计α－羰基戊二酸的合成路线

(2)甲酸酯酰化反应及其应用

(3)碳酸二乙酯酰化反应及其应用

(4)异丁酸酯酰化反应

例如：设计2，3－二氧代环戊烷－1，4－二羧酸二乙酯的合成路线

对于酮，α－H的活性为：①α－甲基：可以被甲酸酯以外的所有酯优先酰化。②α－亚甲基：甲酸酯优先酰化。此外，还可以被草酸酯、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯和甲酯等酰化。③α－次甲基：很难被各种酯所酰化。一分子酯和一分子酮反应——适用于各种酮

两分子酯和一分子酮反应——适用于丙酮和环戊酮

在甲基和羰基之间被一个或多个共扼的双键隔开时，甲基的活性不变——“插烯规律”。例如：

多种环酮的亚甲基，也可以草酰化

甲酸酯与酮的酰化反应—脂肪酮优先发生在亚甲基上

例1设计天然产物白屈莱酸的合成路线

例2设计庚二酸的合成路线

例3设计2－苯基色酮的合成路线

酯与腈缩合

(1)乙酸乙酯与腈的缩合合成α苯基乙酰乙酸乙酯

(2)碳酸二乙酯与腈的缩合这是在碱性试剂存在下，形成腈α碳负离子进攻酯的C=O基中心，然后推斥掉－OEt，得α羰基腈。例：试设计合成路线

六、1，5－二羰基化合物的拆开1.1，5—二羰基化合物的合成－Michael加成若给予体中X成Y为－COOR，－COR，－CHO或—CONH2，受体为α,β-不饱和羰基化合物，则Michae1反应产物为1，5－二羰基化合物。例如：Michael反应的选择性

2－辛酮与丙烯酸乙酯的反应2.1，5－二碳基化合物的拆开法例1设计5，5－二甲基－1，3－环已二酮的合成路线

例2设计合成路线例3设计9－甲基－3，5，6，7，8，9－六氢化－3－萘酮的合成路线例4设计合成路线

Mannich反应及其应用

例如：设计合成路线

先制成Mannich碱的碘化季胺盐

七、α－羟基羰基化合物的拆开1.α－羰基酸的合成与拆开(1)α－羰基酸的合成(2)α－羰基酸的拆开例1设计2－羟基－3－异丁基丁二酸的合成路线例2设计1，1－二苯基－3，3－二甲基－1，2，4—丁三醇的合成路线例3设计2，4，4－三甲基－6－氧代－2－派哺甲酸的合成路线2.α－羟基酮的拆开(1)α－羟基酮的合成(2)α－羟基酮的拆开例1设计2－甲基－2－羟基－5－(α－呋喃)－4－戊烯－3－酮的合成路线

例2设计2，5－二甲基－2，5－环氯－