2022十大产业趋势：生物医药的颠覆之路

课程回顾供应链：••供应链的核⼼诉求：稳定、可知、便宜对供应链的控制和优化能⼒是关键，未来会出现⼀批对供应链有强掌控⼒的企业•供应链数字化发展的三个阶段：企业内部数字化、上下游打通、从产品型供应链转移到服务型供应链⽣物医药新冠：Omicron新毒株在南⾮出现突刺蛋⽩再次发⽣变异，⼆次感染可能性增加••11⽉9⽇，⾸次在南⾮发现，南⾮主要感染者为中⻘年，症状较温和截⾄11⽉30⽇，南⾮、博茨瓦纳、以⾊列、⽐利时、意⼤利、英国、澳⼤利亚、奥地利、加拿⼤、捷克、荷兰、⻄班⽛、德国和中国⾹港等，已监测到变异株的流⾏或输⼊•12⽉1⽇，美国公布已发现⾸例感染者，感染者此前已接受过两次疫苗接种，此前在⾮洲旅游期间感染；感染者症状轻微，密接⼈群尚未发现感染11⽉28⽇，WHO关于Omicron变种病毒的更新报告表示，⽬前还不确定该变异的重症⻛险是否增加⽣物制药也是被服务规模化⼤潮流影响的⼀个产业创新药•2020年FDA批准的53种新药，其中21种（40%）为First-in-Class2020年FDA批准的First-in-class创新药编号

批准⽇期

商品名称1

08/05/20

Blenrep2

08/14/20

Enspryng3

12/01/20有效成分批准⽤途摘要治疗复发或难治性多发性⻣髓瘤剂型注射注射注射注射注射药⽚软膏胶囊注射belantamabmafodotin-blmfsatralizumab-mwgegalliumGa68PSMA-11setmelanotide视神经脊髓炎谱系障碍男性前列腺癌某些病变的诊断显像剂治疗肥胖症和控制与特定酶缺乏症相关的饥饿，包括阿⿊⽪素原缺乏症治疗埃博拉病毒4

11/25/20

Imcivree5

10/14/20

Inmazeb

atoltivimab,maftivimab,odesivimab-ebgn6

03/06/20

Isturisa7

12/14/20

Klisyri8

04/10/20

Koselugo9

07/31/20

Monjuvi10

02/21/20

Nexletol11

11/23/20

Oxlumo12

07/02/20

Rukobia13

05/28/20

Tauvid14

01/23/20

Tazverik15

01/21/20

Tepezza16

04/22/20

Trodelvy17

06/11/20

Uplizna18

10/22/20

Veklury19

08/26/20

Winlevi20

07/24/20

Xeglyze21

11/20/20

Zokinvyosilodrostattirbanibulin⽤于治疗⽆法接受垂体⼿术或已接受⼿术但仍有疾病的库欣病⾯部或头⽪的光化性⻆化病selumetinib治疗1型神经纤维瘤病tafasitamab-cxixbempedoicacidlumasiran治疗复发性或难治性弥漫性⼤B细胞淋巴瘤⽤于治疗需要额外降低LDL-C的杂合⼦家族性⾼胆固醇⾎症或已确诊的动脉粥样硬化性⼼⾎管疾病的成⼈

药⽚治疗1型原发性⾼草酸尿症治疗HIV-1注射药⽚注射药⽚注射注射注射注射软膏洗剂胶囊fostemsavirflortaucipirF18tazemetostat⽤于评估阿尔茨海默病患者的诊断剂治疗转移性或局部晚期上⽪样⾁瘤治疗甲状腺眼病teprotumumab-trbwsacituzumabgovitecan-hziyinebilizumab-cdonremdesivir治疗转移性三阴性乳腺癌治疗视神经脊髓炎谱系障碍治疗COVID-19clascoterone治疗寻常痤疮abametapir治疗头虱lonafarnib降低因导致过早衰⽼的罕⻅遗传疾病⽽导致的死亡⻛险恒瑞医药••⽬前共有50余种创新产品处于临床开发阶段，其中15种处于NDA或III期临床，超过40种处于I期和II期临床在研临床研究项⽬超过240个；另外，还有超过20个创新分⼦即将步⼊临床研发阶段⽣物仿制药••仿制药可以增加⾏业竞争，增加患者的可及性，降低成本2015-2020年，FDA共批准的针对9种仿制对象的29种⽣物仿制药2020年FDA批准的⽣物仿制药排名

仿制药仿制对象批准⽤途摘要1

Riabni

Rituxan⾮霍奇⾦淋巴瘤、慢性淋巴细胞⽩⾎病、类⻛湿性关节炎、⾁芽肿性多⾎管炎和显微镜下多⾎管炎，以及寻常型天疱疮2

Hulio

Humira

类⻛湿性关节炎、幼年特发性关节炎（4岁及以上）、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、成⼈克罗恩病、溃疡性结肠炎和斑块状银屑病3

Nyvepria

Neulasta

治疗癌症化疗引起的中性粒细胞减少症（缺乏某些⽩细胞）来降低感染的发⽣率百济神州：⾸家A+H+N三线上市的⽣物医药公司••百济神州的商业化产品及临床阶段候选药物共有48款包括11款⾃研产品（3款上市+8款临床）和37款合作产品（7款上市+30款临床）•3款上市的⾃研创新药为中美上市的BTK⼩分⼦抑制剂泽布替尼、中国上市的PD-1单抗特雷利珠单抗和中国上市的PARP抑制剂帕⽶帕利⽣物医药：⼤资本正在布局2021年第三季度持仓前五公司

市值百济神州

19.86亿元

百济神州

18.78亿元2021年第⼆季度持仓前五公司

市值传奇⽣物天境⽣物昂跑5.59亿元5.21亿元拼多多爱奇艺8.77亿元6.02亿元5.55亿元4.81亿元

天镜⽣物京东3.4亿美元

恩斯塔集团

4.18美元第三季度，⾼瓴资本在美股加仓18家企业，其中9家为⽣物医疗企业，同时也⼤幅减持了另外6家医药企业，持股集中度变⾼传统研发+临床制药模式投资回报率⼤幅下降药物研发难度不断增⼤，研发产出⼀直在下降中药物研发的投资回报率预测药物研发的过程就像⽯油勘探，技术不能进步的情况下，开采难度会越来越⾼。凯尔⽂·斯托特（KelvinStott）关于制药业的评论沿⽤传统研发⽅式2020年药物研发平均投资回报率将归零来源：EvaluatePharma、BCG、Deloitto传统研发⽅式10年时间花费26亿找到1种新药来源：EndpointsNews,ePharmacology⼈⼯智能：加速了⽣物医药的研发环节加速新药研发和降低研发成本的重要技术推动⼒11⽉11⽇，《Science》刊登的最新研究，利⽤AI和3D模型⾸次确定

100

多个可能的蛋⽩质复合物，并为700多个此前未鉴定的复合物提供了结构模型苏黎世联邦理⼯学院开发了能够发现新药得⼈⼯智能，可以基于现有的药物结构，⽣成更优结构的药物，还能保证合成步骤在三步内，以确保简单、低成本的⽣产规模化研发：从⼈⼒到算⼒让研发⼯作加速⼈⼯智能在新药研发中的应⽤场景••与传统新药研发管线⽐，基于AI和⽣物计算的新药研发管线平均1~2年就可以完成临床前药物研究•领先的药企、CRO和AI驱动的⽣物技术初创公司的合作迅速增⻓靶点识别、先导化合物确定、药物重定向被认为是全球AI新药研发最具变⾰意义的研究领域，其中靶点发现和化合物合成是企业布局的热⻔⽅向前期研究

新药发现

临床前研究

临床试验⽂献忽视整合分析新药研发知识库建设新药研发数据集建设靶点发现晶体预测药物ADMET性质研究临床试验设计患者招募新适应症拓展化合物筛选临床试验数据处理AI药物研发案例2019年，InsilicoMedicine应⽤系统GENTRL系统在21天内快速识别强效DDR1激酶抑制剂2019年，DeepGenomics在18个⽉内利⽤AI驱动平台预测威尔逊病新型靶点和相应的寡核苷酸2021年，Healx使⽤AI识别出治疗X染⾊体易裂症的候选药物，在18个⽉内已经获FDA批准II期临床试验2020年，DeepMind的AlfaFold学会通过氨基酸序列预测蛋⽩质的3D模型，50年来，这⼀直是⽣物学的⼀⼤难题AI技术驱动新的商业模式AIDrugDesignasaService：拿来即⽤的AI研发⼯具DecentralizedModelTrainingandMultipartnerDrugDiscovery：⼤数据、云计算、分布式模型训练、多⽅合作机制CloudLabsandRemoteControlledLabs“ExperimentationasaService”：远程设计，⾃动完成SuperPlatforms：平台化⼈⼯智能在⽣物制药研发中⾯临的主要障碍•••缺少专业⼈才缺少⾼质量数据道德、法律、监管等问题联邦学习：解决隐私问题，打破数据孤岛新尝试•联邦学习（Federated

Learning）：数据训练都在本地完成，在线共享的是训练⽣成的算法模型NVIDIA开源医药联邦学习平台FLARE⼯作原理示意图MELLODDY项⽬：10家制药公司利⽤联邦学习开展为期3年的合作，不暴露各⾃专有数据的情况下，⽣成更准确的⼩分⼦药物预测模型。⼈⼯智能没有加速临床阶段的效率⼈⼯智能发挥作⽤的范围⼩结：•••••制药产业研发+临床的模式⾯临收益瓶颈AI技术加速药物研发，药物临床阶段短期仍将制约制药业⻓期发展⽣物制药是产业新增，⼈⼯智能带来的是产业增强卖⽔的成不了淘⾦的，但未来效益会不错⼤型药企仍将是未来的产业主导，创新⼩企业⻛险很⾼⽣物治疗mRNA技术：新冠疫情带来的意外收获截⽌2021年7⽉，全球31家公司180条mRNA药物及疫苗研究管线统计：•••预防性疫苗（76条），治疗性疫苗（32条），疗法（72条），⼤部分处在临床前和I期临床预防性疫苗扩展⾄多个传染病领域，77%的公司⾄少有1种预防性疫苗在研治疗性疫苗和疗法1/3以上集中在肿瘤来源：NatureReviews｜DrugDiscovery⽬前全球基因测序⾏业的基⽯仍然是⼆代测序仪••基因测序技术已经发展迭代⾄第四代第⼀代Sanger

法测序（双脱氧法）第⼆代NGS测序（⾼通量测序）第三代单分⼦荧光测序技术

第四代纳⽶孔单分⼦测序技术•Illumina⼏乎垄断全球⼆代测序仪市场基因测序：⼈⼯智能带来新变⾰•与传统的检测⽅式相⽐，液体活检在NGS平台的⽀撑下把肿瘤发现的时间点从“发病期”提前到了“潜伏期”，可达到早发现、早预防、早治疗的⽬的。•在2015年液态活检技术⼊选《麻省理⼯科技评论》年度⼗⼤科技突破。肿瘤标志物的基因检测同样有运⽤⼈⼯智能筛选癌症免疫疗法过程中已使⽤⼈⼯智能基因编辑•基因编辑在疾病防治和精准医疗等医学领域的应⽤前景⼴泛，有望为近6000种尚⽆有效治疗⽅法的⼈类遗传疾病带来治疗⽅法，甚⾄治愈•基因编辑疗法按是否离体可分为体内与体外两种模式，各有特点及适应症范围细胞基因治疗（CGT)⾏业融资不断升温，并购规模迅速扩⼤•特别是2017年后，随着腺相关病毒药物Luxturna和2款CAR-T药物Kymriah和Yescarta的上市，基因治疗⾏业迅猛发展，融资总额由2017年的约75亿美元增⻓⾄2020年的199亿美元•⾏业并购规模也在迅速扩⼤，2019年快速增⻓⾄1562亿美元。⾼热度的并购活跃度反映了⾏业强劲的发展动能以及加快的整合趋势细胞基因治疗（CGT)••截⾄2021年，FDA已批准超过30个CGT产品，总体可分为两类：包含遗传物质递送及基因改造的CGT产品，以及不涉及遗传物质递送的⼴义的细胞治疗产品。不涉及遗传物质传递的主要为⼲细胞疗法，通过把健康的⼲细胞移植到患者体内，以修复或替换受损的组织和细胞。细胞基因治疗（CGT)针对肿瘤的管线占7成，8成半处于临床III期之前••截⾄2020年，正在进⾏的基因治疗新药研究申请中针对实体瘤的试验数量占⽐达50%，⾎液瘤占20%，基因治疗在遗传物质相关的疾病诊疗显示出较⼤潜⼒从临床阶段看，50%的全球基因治疗新药研究申请位于临床II期，⼀旦进⼊临床III期，获批上市的概率将⼤⼤提升细胞基因治疗（CGT)新药研发加速，新增管线中CAR-T占主导••截⾄2021年4⽉，全球共有2073种细胞治疗在研管线，较2020增38%，2020相对2019增48%细胞疗法新增管线中，CAR-T依然占主导地位，2021年新增CAR-T管线299条，占全部新增管线的52%，⽽80%的CAR-T管线处于临床前研究与临床I期试验。•值得注意的是，⾃体细胞疗法临床试验项⽬数是异体细胞疗法项⽬数的两倍。CAR-T细胞疗法：值得关注的新技术针对具有特定靶点的⾎液瘤有⾮常好的治疗效果优势：缺点：••••••精准定向攻击癌细胞回输体内后免疫细胞⼤量增殖会出现排异利⽤细胞⾃身增殖实现⻓期治疗

⽬前只对⾎液瘤有较好效果通常只需⼀次⽤药就能持续⻅效

体外培育细胞需要较⻓时间基因编辑采集T细胞治疗癌症

回输患者培育增殖CAR-T细胞疗法的标准流程对免疫细胞的编辑从提⾼杀伤⼒到降低排异反应，未来有望

全球⾸位接受CAR-T疗法治疗的使⽤异体（他⼈）免疫细胞进⾏治疗

⽩⾎病患者Emily9年未复发研发重点：CD19靶点是CAR-T疗法研究的主流来源：《ClinicalDevelopmentSuccessRatesandContributingFactors》17.3%13.5%12.1%10.8%10%9.7%9.4%8%7.5%CAR-T单克隆抗体

基因疗法蛋⽩⼩分⼦过去⼗年中CAR-T项⽬临床Ⅰ期获批率达17.3%CD19靶点在研发中占⽐始终较多产品数量少：⽬前只有7种药物获批上市药物名称

靶点

⾸次获批适应症研发企业Novartis价格

2021年前三季度营收

上市时间

上市地47.5万美元/Kymriah

CD19Ysscarta

CD19Tecartus

CD194.44亿美元

2017.09.30

美国急性B淋巴细胞⽩⾎病针B淋巴细胞瘤37.3万美元/针弥漫性⼤B细胞淋巴瘤⾼级别B细胞淋巴瘤原发性纵隔⼤B细胞淋巴瘤GileadGilead5.13亿美元2017.10.18

美国37.3万美元/针1.19亿美元

2020.10.28

美国0.47亿美元

2021.02.05

美国0.95亿美元

2021.03.26

美国套细胞淋巴瘤B淋巴细胞瘤弥漫性⼤B细胞淋巴瘤滤泡中⼼淋巴瘤41.03万美元/针Breyanzi

CD19BMS⾼级别B细胞淋巴瘤原发性纵隔⼤B细胞淋巴瘤bluebirdbioBMS43.76万美元/针abema

APRIL多发性⻣髓瘤阿基仑赛注射120万⼈⺠币/针成⼈复发难治性⼤B细胞淋巴瘤CD19液复星凯特药明巨诺--2021.06.22

中国2021.09.03

中国阿基仑赛注射CD19液-弥漫性⼤B细胞淋巴瘤产品规模化：⽣物治疗还处在规模化早期CAR-T作为基因治疗QAQC（质量保证质量控制）要求占主要成本•••Car-T的销售额与有资格医疗机构数量⾼度相关，FDA出于安全性严格规定了使⽤场所。2020年中国三甲医院数共计763家，国家批准细胞临床治疗研究研究机构共118家⽬前Car-T的成本中⼀⼤部分是在安全性检测环节，有较⼤的下降空间CAR-T治疗环境更接近实验室，需要处理⼤量检测