第二章 药效学W

第二章

药物效应

动力学

pharmacodynamicsPharmacodynamics第一节药理作用与效应第二节量效关系第三节构效关系第四节药物的作用机制第五节药物与受体

第一节药理作用与效应一、基本概念二、药理效应的基本类型三、药物作用的选择性四、药物作用的临床效果一、基本概念（一）药物效应（effect）（二）药物作用(action)（三）作用机制（mechanism）

NA(NE)激动α-R→VSM收缩→血压上升。实际上作用与效应二者常通用。

作用与效应第一节药理作用与效应一、基本概念二、药理效应的基本类型三、药物作用的选择性四、药物作用的临床效果二、药理效应的基本类型（一）兴奋（excitation） 亢进（augmentation）（二）抑制（inhibition） 麻痹（paralysis）二、药理效应的基本类型（三）特点同一药物在机体不同器官或系统表现可不同异丙肾上腺素isoprenaline心脏兴奋why?血管平滑肌松弛二、药理效应的基本类型（三）特点同一药物作用于不同部位的同一类组织也可引起不同的效应。肾上腺素adrenalineepinephrine皮肤粘膜血管收缩骨骼肌血管舒张why?β1受体激动药β1agonist自律性↑收缩力↑心率↑激动心肌β1受体细胞内AC↑,

cAMP↑，Ca2+↑心输出量↑血压↑

、心肌耗氧量↑群体水平药物对机体的影响常是多层次的、多环节整体情况下，药物对某一层次的最后效应可以是药物对多方面多层次作用的综合结果。

如硝苯地平离体：抑制心脏；整体：引起心率加快。为什么？二、药理效应的基本类型（三）特点同一药物在机体不同器官或系统表现可不同同一药物对同一类组织的作用也可能不同药理效应可表现为相反/双向作用效应形式有直接作用和间接作用,局部作用和全身作用糖皮质激素和胰岛素与血糖。米帕明与情绪。抗酸药与胃酸。

有些药物效应用兴奋和抑制来描述似乎不妥第一节药理作用与效应一、基本概念二、药理效应的基本类型三、药物作用的选择性四、药物作用的临床效果三、药物作用的选择性（一）选择性(selectivity)

即药理效应的专一性药物对机体不同组织器官在作用性质或作用强度方面的差异。三、药物作用的选择性（二）特点多数情况下，药理效应的选择性与药物作用的特异性有密切关系。有些药物作用特异性高，但药理效应的选择性低。选择性是相对的，而非绝对。三、药物作用的选择性（三）产生原因药物体内分布的差异组织细胞结构的差异组织生化机能的差异三、药物作用的选择性（四）意义是药物分类的基础是临床选药的依据是新药研制的方向第一节药理作用与效应一、基本概念二、药理效应的基本类型三、药物作用的选择性四、药物作用的临床效果四、药物作用的临床效果有利：治疗作用

therapeuticeffect

不利：不良反应

adversedrugreaction治疗作用therapeuticaction治疗作用：指符合治疗作用（用药目的），有利于治疗、预防疾病的药物作用。

Effectsofdrugsthatarebeneficialtocure,oralleviationorpreventionofdiseases.

对因治疗(etiologicaltreatment)

用药目的在于消除原发致病因子的治疗，又称治本。

①补充治疗replacementtherapy：补充体内营养物质或代谢物质（不足）的治疗。②therapybykillingpathogens.③immuno-therapy:activeimmunity-vaccine;passiveimmune-globulins.④genetherapy.对症治疗：symptomatictherapy目的在于改善疾病症状的治疗，又称治标。治疗量或有效量：是指能产生明显生物效应，而不引起机体组织毒性反应的剂量。不良反应

（adversedrugreaction,ADR）

凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的有害作用。

不良反应

（adversedrugreaction,ADR）机制相关的不良反应（mechanisms-basedADR,MBADR）副作用sideeffect毒性反应toxicreaction后遗效应aftereffect停药反应withdrawalreaction非机制相关的不良反应(non-mechanism-basedADR,NMBADR)变态反应allergicreaction特异质反应idiosyncrasy

副作用（sideeffect）:

药物在治疗剂量时引起与治疗目的无关的作用，给病人带来轻微的不适或痛苦，多半是可以恢复的功能性变化。与药物选择性低有关。因作用涉及多个器官，当某一效应用作治疗目的时，其他效应即成为副作用。是药物本身固有的，可以预料，难以避免有些副作用可采用联合用药加以纠正。

ADR毒性反应（toxicreaction）

药物剂量过大，疗程过长而致药物在体内蓄积过多引起的严重危害性反应。本质上是药理效应的进一步增强和延续。有时也因机体对药物的高敏感性而在正常剂量下产生，发生于个别机体。一般较严重，危害大，甚至可危及生命。可以预知，不应该发生，应尽力避免。肝、肾功能减退时更易发生（蓄积）。

ADRADR毒性反应（toxicreaction）急性毒性（acutetoxicity）慢性毒性（chronictoxicity）特殊毒性(specialtoxicity)

ADRADR致畸胎(teratogenesis)：妊娠的20d至3mon内为胚胎器官形成期，此时胚胎对药物的致畸作用最敏感。

孕妇应尽量少用药，最好不用药。因有很多原被认为无致畸作用的药物不断被发现可能有致畸作用。

特殊毒性(specialtoxicity)ADRADR致癌(carcinogenesis)：有些药物如巯唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺等可引起癌症。致突变(mutagenesis)：指药物能诱发某种细菌发生基因突变的作用，具有此作用的药物往往提示其有潜在的致畸和致癌作用。特殊毒性(specialtoxicity)ADRADR后遗效应（aftereffect）： 指停药后，血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。停药反应（withdrawalreaction）：

指长期用药，突然停药后，原有疾病的加剧，也称反跳现象（reboundreaction）。ADRADR变态反应（allergicreaction）：又称过敏反应（hypersensitivereaction）是药物引起的免疫反应。与药物的药理作用、剂量大小无关，而与病人的特异体质有关而产生的一种病理性免疫反应。包括免疫学中的各种免疫反应。

ADRADR特异质反应（idiosyncrasy）：

由先天遗传异常所致患者对药物产生的遗传异常反应，使少数特异体质的人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药救治有效。ADRADR主要内容第一节药理作用与效应第二节量效关系第三节构效关系第四节药物的作用机制第五节药物与受体

第二节量效关系一、基本概念一、基本概念量效关系（doseeffectrelationship）

指药物的药理效应与剂量或血药浓度之间的关系。在一定剂量范围内，药理效应随剂量增大而增强。量效关系曲线（doseeffectcurve）

以药理效应强度为纵坐标，以药物剂量或血药浓度为横坐标绘图所得曲线即量效曲线（doseeffectcurve）。第二节量效关系一、基本概念二、药物效应的种类及量效曲线（一）量反应（二）质反应第二节量效关系一、基本概念二、药物效应的种类及量效曲线（一）量反应（二）质反应（一）量反应量反应（gradedresponse）效应可用连续性数量值表示的反应。药理效应是连续增减的量变。一个个体的效应指标以数量的增减或分级来表示，可用具体数量表示或用最大反应的百分率表示。在医学统计上属于计量资料。量反应的量效曲线直方双曲线对称的Ｓ形曲线（一）量反应量效曲线的意义

特定的位点最小有效量（minimaleffectivedose）或最小有效浓度（minimaleffectiveconcentration），也称阈剂量（thresholddose）或阈浓度（thresholdconcentration）最大有效浓度（maximaleffectiveconcentration）半最大效应浓度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）：斜率（slope）effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50斜率(slope)阈浓度最大效应最大有效浓度个体差异(individualvariability)

生物的个体差异现象普遍存在，药理效应也是如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。Effect(%ofmaximalresponses)100500LgC平均值(averagevalue)标准差(standarddeviation)（一）量反应量效曲线的意义

评价药物作用强弱：效能（efficacy）(maximumefficacy,Emax)effect(%ofmaximalresponses)0lgc最大效应10050

Emax（一）量反应量效曲线的意义

评价药物作用强弱：效价强度（potency）反映药物效应与药物剂量的关系，为药理效应性质相同的药物之间等效剂量的比较。lgＣACBD100500responsesefficacyefficacyefficacypotencypotencypotencypotencyefficacychlorothiazide（二）质反应质反应（quantalresponse；all-or-noneresponse）药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。如有效/无效，存活/死亡，出现/不出现，惊厥/不惊厥。主要指群体的效应。以反应发生的阳性率表示。必须用多个动物或多个实验标本进行实验。在医学统计上属于计数资料。质反应的量效曲线（二）质反应质反应量效曲线的意义几个特定的特点半数有效量（50％effectivedose，ED50）：半数致死量（50％lethaldose，LD50）：ED99

：99%有效量；ED95

：95%有效量；LD1：1％致死量；LD5

：5%致死量。斜率（slope)：反应阳性反应的离散趋势。质反应量效曲线的意义评价药物安全性（drugsafety）治疗指数（therapeuticindex，TI）:指LD50/ED50的比值，其值越大，表示药物越安全，但并不绝对安全。安全范围（marginofsafety):

ED95~LD5之间的距离。可靠安全系数:

LD1/ED99，若>1.0，表示两条曲线无重叠，则安全。（二）质反应100%50%ED50LD50AEALBEBL剂量效应100%50%ED95LD5AEALBEBL95%5%剂量效应Pharmacodynamics第一节药理作用与效应第二节量效关系第三节构效关系第四节药物的作用机制第五节药物与受体

第三节构效关系Structure-activityrelationship,SAR指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。药物结构的改变，包括其基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式/反式）的改变，均可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，甚至其药效和毒性。

第三节构效关系重要意义有利于深入认识药物的作用和作用机制。有利于从本质上学习，掌握药物作用，指导临床合理用药。有利于定向设计药物结构，研制开发新药。第三节构效关系发现与发展20世纪30年代，认识SAR20世纪60年代，定量的构效关系（QSAR）近年来，分子空间构象的三维定量构效关系（3D－QSAR）Pharmacodynamics第一节药理作用与效应第二节量效关系第三节构效关系第四节药物的作用机制第五节药物与受体

第四节药物的作用机制一、概念二、药物作用机制分类三、药物与受体一、概念

是人们用最先进现代科学方法进行研究后，对药物效应所作的（最新）解释。人们对药物作用机制的认识是随科学技术的发展而不断深入、不断完善。药物的化学结构千变万化，作用迥异，机制也各种各样，概述其有以下几种。二、作用机制分为类：

按药物作用机制是否与化学结构有关分为两大类：非特异性作用机制特异性作用机制非特异性作用机制影响PH值升高渗透压氧化还原表面活性螯合作用膜稳定作用

特异性作用机制参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运影响酶活性影响细胞膜的离子通道

特异性作用机制影响核酸代谢影响免疫功能基因治疗（genetherapy）

将有正常功能的基因或其他基因直接/间接地导入患者体内，取代患者原来不存在或表达很低的基因，以达到防治疾病的目的。与受体相互作用Pharmacodynamics第一节药理作用与效应第二节量效关系第三节构效关系第四节药物的作用机制第五节药物与受体

受体的概念与特性受体的类型细胞信号转导中的信使物质受体与药物的相互作用作用于受体的药物分类受体的调节

第五节药物与受体

drugsandreceptorsreceptor： 首先识别和结合微量化学物质的细胞组分，能传递、转导信息，产生效应，其本质是蛋白质。

一、受体的概念receptor：

受体是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。由1个或数个亚单位组成受体上与配体特异性结合部位称为结合位点或受点（receptor

site）

一、受体的概念配体（配基）ligand：体内能与受体特异性结合的物质。神经递质激素自身活性物质药物等一、受体的概念受体的特性灵敏性饱和性多样性竞争性特异性可逆性亲和性二、受体的类型Ｇ蛋白耦联受体（G－proteincoupledreceptors,GPCRs）门控离子通道型受体（受体操纵离子通道）（ligandgatedionchannelreceptor,receptoroperatedionchannel）具有酪氨酸激酶活性受体（tyrosinekinasereceptor

）细胞核内受体（细胞核激素受体）cellnuclearhormonereceptorNH2COOH效应蛋白G蛋白激动药（一）G蛋白耦联受体Gproteincoupledreceptor二、受体的类型δγααβAChAChNa+K+Na+K+N受体(二)配体门控离子通道受体Ligand-gatedionchannelreceptor受体操纵离子通道

酪氨酸激酶SSSSSS（三）酶活性受体酪氨酸激酶受体TyrosineKinaseReceptors胰岛素酪氨酸残基磷酸化酪氨酸激酶活性受体受体DNAmRNA转录翻译蛋白甾体激素（四）细胞核内受体三、细胞信号转导中的信使物质第一信使（firstmessenger)第二信使（secendmessenger）有cAMP,cGMP,IP3,DG,Ca2+第三信使（thirdmessenger）生长因子、转化因子等。四、受体与药物的相互作用药物与受体相互作用的学说占领学说（occupationtheory）速率学说（ratetheory）二态模型和三态模型学说（two-orthree-statemodeltheorymoonodG蛋白耦联受体的复合模型占领学说四、受体与药物的相互作用药物与受体相互作用的方式(D:药物；R:受体；DR:药物.受体复合物；E:效应)DRDREK1K2actionDRD+RE•••K1K2EEmax[D][D]KD＋[DR][RT]100%时，达Emax[D]>>KD，[DR][RT][DR]50%，[D]KD四、受体与药物相互的作用[RT]因ＫＤ＝Ｋ２／Ｋ１，ＫＤ与药物和受体的亲和力成反比，ＫＤ越小药物和受体的亲和力越大。药物-受体复合物解离常数KD的负对数（-lgKD

）为pD2，pD2值与药物和受体的亲和力成正比。四、受体与药物的相互作用四、受体与药物的相互作用药物与受体相互作用评价指标亲和力（affinity):表示药物与受体结合的能