齐鲁医学关注神经保护、改善认知功能

关注神经保护,改善认知功能华西医科大学附属华西医院孙学礼教授12021/9/30主要内容二代抗精神病药物神经保护作用的机制和证据精神分裂症是一种神经发育性疾病12利培酮对认知功能的改善322021/9/302010年《Nature》杂志：

精神分裂症是一种神经发育性疾病

ThomasInsel,Rethinkingschizophrenia,Nature(2010).《自然》杂志2010年11月精神分裂症的神经发育假说认为：遗传因素以及一些早期的环境因素干扰了神经系统的正常发育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异常联系。幼年期尚不出现精神症状，青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。32021/9/30神经发育假说ThomasInsel,Rethinkingschizophrenia,Nature(2010).5岁20岁正常发育中灰质体积的变化20年前Weinberger,Feinberg和

Murray

提出神经发育假说精神分裂症影像学方面的最新进展最大百分比5100806040200101520受精年龄(岁)增殖迁移额叶兴奋性突触额叶抑制性突触树状分枝髓鞘0252015105020406080100最大百分比年龄(岁)阶段II:前驱症状

12–18岁阶段III:精神病期

18–24岁抑制性突触减少兴奋性突触过度修剪阶段I:风险

<12岁额叶抑制性突触髓鞘额叶兴奋性突触髓鞘形成缺陷阶段IV:

慢性期

>24岁2542021/9/30阶段I：风险作用阶段II：前驱症状阶段III：急性期症状阶段IV：慢性期特征易感性基因，+环境作用认知问题认知和社会功能障碍早期症状感觉和思维症状丧失社会功能神经发育学说启发人们对精神分裂症的再思考以神经发育学说重新认识精神分裂症产生的最根本变化就是对疾病发展阶段的再认识。目前的急性期不再被认为是疾病的开始，而是疾病的晚期ThomasInsel,Rethinkingschizophrenia,Nature(2010).52021/9/30精神分裂症的认知功能障碍认知功能是中枢神经系统感知、思维、学习等方面能力的总称，是中枢神经系统的基本功能2021/9/30精神分裂症的认知功能障碍与正常对照，有85%的精神分裂症患者有认知功能障碍具体表现为：智能障碍学习与记忆障碍注意力障碍执行程序障碍运动和技能障碍语言功能障碍认知功能障碍是影响患者社会功能的关键因素2021/9/30精神分裂症的认知功能障碍精神分裂症的认知功能障碍的划分“素质性”认知功能障碍（5-HT、NE）：

智能障碍执行程序障碍运动和技能障碍

语言功能障碍等“症状性”认知功能障碍（DA）：

注意障碍学习与记忆障碍

现实检验能力障碍阳性症状2021/9/30关于智能障碍病前：低于一般的人群病后：低于病前在疾病发生后两年内降低较为明显，在此后的病程中相对稳定表现：大宗病例研究（英国2000）IQ低于正常人病前教育水平低于正常人发育“里程碑”晚于正常人语言发育迟于正常人2021/9/30阶段I：风险作用阶段II：前驱症状阶段III：急性期症状阶段IV：慢性期特征易感性基因，+环境作用认知问题认知和社会功能障碍早期症状感觉和思维症状丧失社会功能神经发育学说启发人们对精神分裂症的再思考以神经发育学说重新认识精神分裂症产生的最根本变化就是对疾病发展阶段的再认识。目前的急性期不再被认为是疾病的开始，而是疾病的晚期ThomasInsel,Rethinkingschizophrenia,Nature(2010).102021/9/30与正常青少年相比，

精神分裂症患者的大脑灰质显著缺失Thompsonetal.ProcNatlAcadSciUSA2001;98:11650–11655精神分裂症患者脑灰质进行性显著减少正常人群精神分裂症患者区别0.000020.00010.00050.0010.0050.010.05p值112021/9/30精神分裂症患者早期和晚期阶段

灰质进行性缺失Thompsonetal.ProcNatlAcadSciUSA2001;98:11650–11655精神分裂症患者早期和晚期阶段脑灰质显著缺失早期缺失5年后(相同的受试者)0.000020.00010.00050.0010.0050.010.05p值STG,superiortemporalgyrus;DLPFC,dorsolateralprefrontalcortex122021/9/301年随访研究显示：

精神分裂症的脑体积变化AdaptedfromCahnetal.ArchGenPsychiatry

2002;59:1002–1010MRI,magneticresonanceimaging首发精神分裂症患者(n=34)

和匹配的健康对照者(n=36)在研究入组时和随访1年后进行MRI测量治疗2年后进行疗效评估与健康对照组比较，精神分裂症患者全脑体积和大脑灰质体积显著减小，侧脑室体积显著增大脑灰质体积的缩小与抗精神病药物较高的累计剂量的效果呈独立的显著相关性-4-20246810全脑体积脑灰质体积侧脑室体积变化(%)132021/9/30精神分裂症患者的灰质减少与住院人数VanHarenetal.Neuropsychopharmacology2007;32:2057–2066-0.2患者上额叶灰质密度过度减少-0.15-0.1-0.050.050扫描间隔期间的住院人数012345678精神分裂症患者脑灰质密度低于健康人群基线5年随访Talairach坐标(轴):z=3-5.05-6.00-6.52-5.05-6.00-7.00-7.60142021/9/30精神分裂症的疾病特征：神经发育性疾病精神分裂症是一种神经发育性疾病临床症状的提示影像学表现动物试验

的证据长期随访研究的证据ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2010).152021/9/30启示1—对精神分裂症的认识精神分裂症属于中枢神经系统的变性疾病早期发现和早期治疗对于患者的预后有重要意义急性期的快速缓解症状有助于患者认知功能的保持以及社会功能的恢复终生用药是防止复发及保护其正常社会功能的重要手段患者对治疗药物的依从性是终生治疗的重要保证2021/9/30启示2—精神分裂综合征解读阳性症状（DA系统、谷胺酸系统）阴性症状（5-HT系统、谷胺酸系统）认知功能症状（DA系统、5-HT系统、NE系统及谷胺酸系统）情感症状（5HT系统、NE系统）结论：全面作用于以上各系统，并对以上各类症状有效的药物为“广谱抗精神病药物”2021/9/30主要内容二代抗精神病药物神经保护作用的机制和证据精神分裂症是一种神经发育性疾病12利培酮对认知功能的改善3182021/9/30从神经发育的视角，我们的治疗策略二代抗精神病药药物达到某些药物达到目前难以达到12疗效确切，不良反应低的抗精分药物具有神经保护作用的抗精分药物3针对神经发育损伤的治疗药物192021/9/30二代抗精神病药的神经保护的机制ParikhV,etal.SchizophreniaResearch.2003;60:117-123.正常从未治疗过的首发精神分裂症患者*P<0.05;**P<0.0160504030200NGF(pg/mL)10**精神分裂症患者神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)和脑源性神经营养因子(brainderivedneurophicfactor,BDNF)水平降低202021/9/30神经保护机制：

二代抗精神病药物提高NGF和BDNF水平DumanRS,etal.BiolPsychiatry.2000;48:732-739.正常存活和生长精神疾病发作糖皮质糖皮质激素激素BDBDNFNF&NGF神经元萎缩/死亡存活增加和生长5-HT和NEBDNF糖皮质激素二代抗精神病药物拮抗5-HT和NE，通过降低糖皮质激素水平，提升BDNF水平212021/9/30利培酮可显著提高精神分裂症患者NGF水平ParikhV,etal.SchizophreniaResearch60(2003)117–123正常*P<0.05;**P<0.0160504030200NGF(pg/mL)10从未治疗首发**(利培酮)二代抗精神病药长期治疗*(氟哌啶醇)一代抗精神病药长期治疗**222021/9/30利培酮可增加首发精神分裂症患者的颞上回灰质GirgisRR,etal.SchizophreniaResearch82:89-94,200615例未用药的首发精神分裂症患者和15例健康对照，随访时间为6周患者a左侧颞上回和颞中回灰质增加b双侧胼胝体、右前扣带回以及邻近区域的白质减少健康对照组无显著变化SPM图像显示灰质增加SPM图像显示白质减少利培酮可增加首发精神分裂症患者左侧颞上回和颞中回的灰质232021/9/30利培酮长期治疗可降低复发风险CsernanskyJGetal.《新英格兰医学杂志》2002;346:16–22.提高依从性可以显著减少复发，减少复发即可延缓神经系统的衰退P=0.001100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%未复发概率0100200300400500600700800研究时间(天)利培酮平均4.9mg（n=177）Kaplan-Meier生存曲线图未复发概率比较氟哌啶醇平均11.7mg（n=188）242021/9/30利培酮可显著改善慢性精神分裂症患者大脑体积GarverDL,etal.BiologicalPsychiatry2005;58:62-66健康人群

(n=7)氟哌啶醇

(n=7)齐拉西酮

(n=7)利培酮

(n=7)脑灰质体积(cc)慢性精神分裂症（未用药>2个月）急性加重住院患者中，

抗精神病药治疗1个月后脑灰质体积的改变252021/9/30二代抗精神病药物治疗后灰质缺失的改善GarveretalBiolPsychiatry2005;58:62–66基线(cc)治疗一个月后(cc)变化(cc)P值对照组(n=7)537.3±62.8536.9±53.6-0.43±12.83a,cp=0.932Patients(n=19)FGA氟哌啶醇(n=6)513.0±74.3512.8±77.8-0.17±18.28b,dp=0.983齐拉西酮(n=6)466.7±44.4482.1±48.3+15.3±10.7dp=0.017利培酮(n=7)505.1±43.0530.2±45.6+25.1±10.7cp=0.001治疗组(齐拉西酮、氟哌啶醇或利培酮治疗28天)和对照组的脑灰质体积的差值

(meancc±SD)在同一时期对利培酮组和对照组的患者进行评估；在随后的研究期间对氟哌啶醇和齐拉西酮治疗的患者进行了评估。

用TukeyHSD测试法多重比较治疗药物和对照组的颅内灰质体积改变的差异(analysisofvarianceF=7.813;df=2,23;p=0.003)FGA,第一代抗精神病药物;SGA,第二代抗精神病药物;ICV,颅内容积262021/9/30二代抗精神病药物的神经保护作用KrebsM,etal.Expertopiniononpharmacotherapy.2006;7(7):837-48272021/9/30主要内容精神分裂症是一种神经发育性疾病1利培酮对认知功能的改善3二代抗精神病药物神经保护作用的机制和证据2282021/9/30认知治疗是目前精神分裂症治疗的难题ThomasInsel,RethinkingSchizophrenia，Nature(2010).目前造成精神分裂症预后不佳，

主要不是易于诊断和治疗的阳性

症状，而是那些隐匿的，

难治的认知症状

未来的精神分裂症治疗应当

是包括药物，社会心理学和

认知治疗的三驾马车融入社会家庭功能就业292021/9/30神经功能衰退，带来认知功能衰退Birchwoodetal.BrJPsychiatry1998;172(Suppl33):53–59;Breieretal.AmJPsychiatry1994;151:20–26认知功能水平关键时期年岁0102030405060708090100202122232425262728293031323334353637383940完全缓解

复发

慢性迁延，波动复发部分改善前驱期首次发作获得改善病前神经是社会功能的生物学基础。社会功能是由“生物—心理—社会”组成，神经是其重要的生物学基础。大脑存在很多神经环路，影响认知。302021/9/30影响精神分裂症患者认知功能的因素病情人口学与其它因素社会支持社会偏见和病耻感干预措施药物治疗阳性症状阴性症状预防复发改善认知安全耐受依从良好社会环境患者312021/9/30二代抗精神病药对认知功能的改善对比研究KeefeRSE,