第十五章 细胞信息转导(人卫第七版)

主讲许春鹃生化与分子生物学教研室TelQ:15863025CellSignalTransduction第十五章细胞信息转导第一节细胞信号转导概述信号转导的概念细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signaltransduction）。多细胞生物多级调节单细胞生物直接反应

外部环境刺激

特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应信号转导的基本路线和方式一、细胞外化学信号化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。单细胞生物与外环境直接交换信息。（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程发信号的细胞靶细胞与膜结合的信号分子（二）可溶性分子信号作用距离不等内分泌腺产生的激素经血流分布到生物体全身。①内分泌信号内分泌细胞血流激素受体靶细胞多细胞生物中细胞间的信息交流主要通过化学通讯方式进行。（二）可溶性分子信号作用距离不等②旁分泌信号由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；也必须与细胞膜受体结合而引发细胞的应答反应。发信号细胞靶细胞局部介质神经元轴突突触神经递质靶细胞（二）可溶性分子信号作用距离不等③神经递质又称突触分泌信号，是神经系统胞间通讯的化学信号分子，沿轴突传至远距离的靶细胞。神经分泌内分泌旁分泌及自分泌化学信号的名称神经递质激素细胞因子作用距离nmmm受体位置膜受体膜或胞内受体膜受体举例乙酰胆碱谷氨酸胰岛素生长激素表皮生长因子神经生长因子表15-1可溶性化学信号的分类化学信号有可溶性的和膜结合型两种形式。（三）细胞表面分子也是重要的细胞外信号属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。膜表面分子接触途径二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，其化学本质是蛋白质，个别是糖脂。受体(Receptor)的概念（一）化学信号通过受体在细胞内转换和传递受体(Receptor)的作用①识别外源信号分子，即配体（ligand）；②转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。受体作用的特点：1.高度专一性2.高度亲和力3.可饱和性5.特定的作用模式4.可逆性配体浓度受体饱和度（％）配体－受体结合曲线（二）受体的分类离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体细胞内受体细胞膜受体受体脂溶性化学信号水溶性化学信号类固醇激素、前列腺素、脂类、甲状腺素、维生素A、维生素D等。细胞因子趋化因子生物活性肽氨基酸及其衍生物核苷和核苷酸图15-1水溶性和脂溶性化学信号的转导三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转

导网络工作的基础转录因子染色质相关蛋白RNA加工蛋白RNA转运蛋白细胞周期蛋白细胞骨架NH2AAAAAm7G蛋白质合成信号转导网络信号接收信号转导应答反应图15-2细胞信号转导的基本方式示意图第二节细胞内信号转导相关分子1957年，E.Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。第二信使(secondarymessenger)第三信使(thirdmessenger)负责细胞核内外信息传递的物质，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录，又称为DNA结合蛋白。一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式细胞内小分子第二信使的特点：①在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；③阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。④作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。（一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。1.核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成腺苷酸环化酶(AC)鸟苷酸环化酶(GC)cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)2．细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶3.环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性游离的催化亚基具有蛋白激酶的活性。cAMP所行使的各种效应主要是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶系统来实现。

蛋白激酶A（PKA）是一种四聚体组成的别构酶（C2R2）。R：调节亚基C：催化亚基cAMP激活PKA示意图RRcAMPＣＣ图15-4cAMP激活PKA影响糖代谢示意图底物(酶或蛋白质)名称受调节的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶b激酶糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸→乙酰辅酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成组蛋白H1、组蛋白H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化转录因子CREB转录调控PKA底物举例

cGMP作用于蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)，PKG在脑组织和平滑肌中含量较丰富，在心肌及平滑机收缩调节方面具有重要作用。cGMP激活PKG示意图cGMPcGMPcGMPcGMPcGMP活化的PKG无活性的PKG4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道（二）脂类也可作为胞内第二信使具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（DAG）花生四烯酸（AA）磷脂酸（PA）溶血磷脂酸（LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。（二）脂类也可作为胞内第二信使1.磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化生成脂类第二信使磷脂酶（PL）:

催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（PLC）；磷脂酰肌醇激酶类（PIKs）:

催化磷脂酰肌醇（PI）磷酸化。酶图15-5磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLC磷脂酰胆碱(PC)

磷脂酸(PA)+胆碱

DAGPLD

PLCPIKs（二）脂类也可作为胞内第二信使2.脂类第二信使作用于相应的靶分子蛋白脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。

IP3的受体是钙离子通道DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKCIP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使内质网和肌浆网内Ca2+释放IP3＋IP3受体钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加

DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C磷脂酶CPIP2DAGIP3PKC内质网

DAG、IP3的功能：（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类1.钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征细胞外液游离钙浓度高，细胞内液的钙离子含量很低。Ca2+Ca2+细胞内钙库(内质网和线粒体)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+钙通道开放钙泵作用维持细胞质的低钙状态2.钙离子的信号功能主要通过钙调蛋白实现钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。乙酰胆碱儿茶酚胺加压素血管紧张素胰高血糖素等胞液Ca2+浓度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶PKC、AC、cAMP-PDE（四）NO的信使功能与cGMP相关*NO合酶(NOS)通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO精氨酸NO合酶

胍氨酸＋NO*三种形式的NO合酶(nitricoxidesynthase，NOS)组成型NOS(cNOS)可诱导型NOS(iNOS)神经型NOS（nNOS）内皮型NOS（eNOS）NOSⅠNOSⅡ

NOSⅢ

NOSⅠ主要分布于外周神经、中枢神经系统和肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经主要为非肾上腺能/非胆碱能神经和肾上腺能神经末梢。NOSⅡ分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。NOSⅢ的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。钙调蛋白是NOS的主要调节分子，3种NOS均含有钙调节蛋白结合位点。凡是引起细胞内Ca2+升高的信号均有可能作用于NOS。

NO的生理调节作用主要通过激活鸟苷酸环化酶、ADP-核糖转移酶和环氧化酶完成。GTPNO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成的cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应除了NO以外，一氧化碳（CO）、硫化氢（H2S）的第二信使作用近年来也得到证实。二、蛋白质作为细胞内信号转导分子蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。①增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；②许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位至细胞膜或细胞核；③募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。

构象变化主要引起3种效应：二、蛋白质作为细胞内信号转导分子引起信号转导分子发生构象变化的因素有3种：①化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等；②小分子信使作为别构效应剂引起靶分子构象变化，如cAMP激活PKA；③蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化。二、蛋白质作为细胞内信号转导分子信号转导分子浓度的改变将影响信号传递和细胞应答。信号转导分子的细胞内定位改变也是信号转导调节的重要方式。定位变化既可以是位于细胞质的分子转位至细胞膜，也可以是向细胞核或其它细胞器的转位，从而将信号传递至相应的应答部位。二、蛋白质作为细胞内信号转导分子（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子1.蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶表15-2蛋白激酶的分类激酶磷酸基团的受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶丝氨酸/苏氨酸羟基蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羟基蛋白组/赖/精氨酸激酶咪唑环，胍基，ε-氨基蛋白半胱氨酸激酶巯基蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶酰基MAPK级联激活是多种信号通路的中心图15-6MAPK的磷酸化与活化示意图MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPP磷酸酶offonMAPK

丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，在许多细胞增殖、分化与凋亡等信号通路中具有关键性作用。MAPK级联激活是多种信号通路的中心MAPKKMAPKPPP细胞核反式作用因子调控基因表达调节其他蛋白活性上游信号分子MAPK的作用机制：4.蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域；非受体型PTK：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子；核内PTK：细胞核内存在的PTK。图15-7部分受体型PTK结构示意图EGFRIGFRHGFR蛋白酪氨酸激酶结构域EGFR:表皮生长因子受体IGFR:胰岛素样生长因子受体HGFR:肝细胞生长因子受体受体型蛋白酪氨酸激酶无活性具有PTK活性激活与磷酸化的酪氨酸相结合的细胞内信号蛋白激活信号传递到细胞内部信号分子基因家族名称举例细胞内定位主要功能Src家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常与受体结合存在于质膜内侧接受受体传递的信号发生磷酸化而激活，通过催化底物的酪氨酸磷酸化向下游传递信号ZAP70家族ZAP70Syk与受体结合存在于质膜内侧接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号Tec家族Btk、ItkTec等存在于细胞质位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴细胞的抗原受体或B淋巴细胞的抗原受体的信号JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等与一些白细胞介素受体结合存在于质膜内侧介导白细胞介素受体活化信号核内PTKAbl、Wee细胞核参与转录过程和细胞周期的调节表15-3非受体型PTK的主要作用蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号蛋白质磷酸（酯）酶催化磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化，与蛋白激酶共同构成了蛋白质活性的开关系统。无论蛋白激酶对于其下游分子的作用是正调节还是负调节，蛋白磷酸酶都将对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。PTKPTK无活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP无活性活化Srcfamily

PTK无活性Srcfamily

PTKPTPPPTK活化活化信号抑制信号图蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号（二）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关鸟苷酸结合蛋白（Gprotein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。G蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白受体受体配体ACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶（AC）ACATPcAMPG蛋白是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，具有两种构象：非活化型和活化型。重要的信号转导分子低分子质量G蛋白GTPGDPRasRasSOSGAPonoff图15-8Ras的活化及其调控因子+鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、鸟苷酸释放蛋白(GNRP)—GTP酶活化蛋白(GAP)、鸟嘌呤核苷酸解离抑制因子(GDI)低分子量G蛋白（21kD），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。又被称为Ras家族或者Ras样GTP酶。信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特异性地相互识别和结合，即蛋白质-蛋白质相互作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称为蛋白相互作用结构域。（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合物完成的。

蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础。蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区衔接蛋白Grb2SH3SH2SH3转录因子statDNA结合区SH2TA细胞骨架蛋白tensin//SH2PTB图15-9信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用蛋白相互作用结构域缩写识别模体Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模体Srchomology3SH3富含脯氨酸模体pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模体表15-4蛋白相互作用结构域及其识别模体（三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用（四）衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络衔接蛋白连接信号转导分子

衔接蛋白（adaptorprotein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。支架蛋白保证特异和高效的信号转导

支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。第三节各种受体介导的基本信号转导通路离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体细胞内受体细胞膜受体受体特性离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体内源性配体神经递质神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）生长因子细胞因子结构寡聚体形成的孔道单体具有或不具有催化活性的单体跨膜区段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶细胞应答去极化与超极化去极化与超极化调节蛋白质功能和表达水平调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞分化和增殖三种膜受体的特点一、细胞内受体多属于转录因子图5-10核受体结构及作用机制示意图细胞外脂溶性信号表15-6激素反应元件举例激素举例受体所识别的DNA特征序列肾上腺皮质激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲状腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’一、细胞内受体多属于转录因子二、离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器质膜离子信号分子受体离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道。其配体主要为神经递质。离子通道型受体主要在神经冲动的快速传递中发挥作用。图15-11乙酰胆碱受体的结构与功能模式图AB三、七跨膜受体依赖G蛋白转导信号配体结合部位细胞外细胞内Gi结合部位Gs结合部位NH3COOH其它调节分子结合部位图15-12G蛋白偶联（七跨膜）受体的结构G蛋白偶联受体G蛋白酶G蛋白受体激活的G蛋白信号分子G蛋白偶联受体和配体结合时，信号首先传递至G蛋白，激活的G蛋白再离开受体，激活一个位于质膜中的靶酶（或离子通道）。激素受体G蛋白酶第二信使蛋白激酶酶或功能蛋白生物学效应G蛋白偶联受体介导的信号转导细胞膜（一）G蛋白的活化启动信号转导图15-13G蛋白循环细胞外细胞内效应分子激活G蛋白偶联受体（二）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用G

种类效应分子细胞内信使靶分子asAC活化↑cAMP↑PKA活性↑aiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓aqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑atcGMP-PDE活性↑cGMP↓Na+通道关闭表15-7哺乳动