慢性阻塞性肺疾病急性加重临床研究进展

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)急性加重是慢阻肺临床过程中的重要病程，并且是慢阻肺患者疾病过程中影响健康的重要疾病状态。慢阻肺患者25％的肺功效下降可归因于慢阻肺急性加重，并明显加速慢阻肺病程，慢阻肺急性加重是死亡的独立危险因素。在英国慢阻肺在患者急诊住院的因素中占据第二位。慢阻肺急性加重经常随着心血管疾病，特别是心肌梗死。慢阻肺急性加重在冬季更为多见，并且也更为严重。因而，慢阻肺全球防治创议(GOLD)特别强调慢阻肺急性加重的防止和避免慢阻肺急性加重的危险因素。一

慢阻肺急性加重的定义慢阻肺急性加重对患者和社会带来沉重疾病负担，但临床上缺少完整、清晰、原则化的慢阻肺急性加重定义。现在国内外多个指南或方略对于慢阻肺急性加重的定义并未完全统一。GOLD中慢阻肺急性加重的定义为“慢阻肺急性加重是一种急性起病的事件，其特性是患者呼吸系统症状恶化，超出日常变异，并造成需要调节药品治疗方案”。慢阻肺急性加重诊治中国专家共识(修订版)提出了慢阻肺急性加重的新定义：“慢阻肺急性加重是一种急性起病的过程，慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重(典型体现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性)，超出日常的变异，并且造成需要变化药品治疗。慢阻肺急性加重是一种临床除外诊疗，临床和/或实验室检查没有发现其它能够解释的特异疾病(例如：肺炎、充血性心衰、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等)”。美国胸科协会和加拿大胸科协会颁布的慢阻肺急性加重防止指南，将慢阻肺急性加重定义为“慢阻肺急性加重是慢阻肺疾病自然过程中的事件，其特性是患者呼吸困难、咳嗽和/或痰量的变化超出正常每日的变异范畴，普通急性起病，并且需要变化慢阻肺基础常规药品治疗。慢阻肺急性加重是一种需要接受抗生素和/或全身糖皮质激素治疗的临床事件，其严重程度按照预后进行分层。轻度急性加重患者存在临床症状，但不需要变化治疗；中度急性加重时，则需变化药品治疗并应用抗菌药品或系统性性糖皮质激素治疗；重度急性加重需住院治疗”。二

慢阻肺急性加重的病因和发病机制大多数慢阻肺急性加重的发病与呼吸道病毒感染有关，特别是鼻病毒感染，其本源是普通感冒。应用分子生物学技术，能够在60％的慢阻肺急性加重病例中鉴别出呼吸道病毒。急性加重时如果合并病毒感染，与缺少病毒感染的状态相比较，则可能有更为明显的气道炎症和系统性炎症。慢阻肺急性加重叠并病毒感染特别多见于冬季，并且住院治疗的概率也较高。环境污染可能也参加急性加重的发病，特别与病毒感染出现交叉效应。普通慢阻肺稳定时患者的下呼吸道中存在细菌寄植，在急性加重期细菌负荷增加。但是细菌并不是急性加重的始动因素，而往往是继发于病毒感染。慢阻肺患者感染鼻病毒后变化了呼吸道微生物菌群，细菌负荷增加，特别是流感嗜血杆菌明显增加，从而出现继发的细菌感染。研究发现40%～60%的慢阻肺急性加重患者从痰液中能够分离出细菌，最常见的三种病原体为流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，另首先为铜绿假单胞菌、肠道阴性菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。近来国内一项大型多中心研究显示，884例慢阻肺急性加重患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)。其中78.8％为革兰阴性菌，最为常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌属，另首先为流感嗜血杆菌；15％为革兰阳性球菌，涉及肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。感染后的效应是气道的慢性炎症急性加剧，支气管狭窄的加重、气道黏膜水肿和黏液分泌的增加，造成动态过分充气明显恶化以及呼吸困难加重。呼吸困难加重是慢阻肺急性加重的明显特性。因此，任何减轻慢阻肺炎症的治疗方法，均能够减少急性加重的炎症程度并缩短急性加重的时间。支气管舒张剂通过减轻动态过分充气以缓和急性加重。三

慢阻肺急性加重的频发急性加重表型随着慢阻肺的疾病严重程度增加，急性加重可能会频繁发生。临床上有一组患者经常易于发生慢阻肺急性加重，并且与慢阻肺的严重程度无关。这一慢阻肺频发急性加重表型患者频发急性加重的决定因素是先前的急性加重病史，且含有一定的时间稳定性。这种现象可见于全部GOLD阶段的慢阻肺患者，涉及GOLDⅡ期的慢阻肺患者。频发急性加重病史的患者含有特别容易发生再一次的急性加重的风险，其死亡的风险也更高。慢阻肺频发急性加重的常见因素以下：炎症反映加剧(C反映蛋白、白细胞介素6、纤维蛋白原增加)；患者对病毒感染敏感性增加；呼吸道细菌寄植负荷增多；患者肺功效下降速率快；医疗护理差；患者患有抑郁和认知功效差；合并症加重；心血管疾病风险增多等。研究表明，这类患者生活质量恶化、住院风险增大并且再次发生急性加重的几率增加。频繁发生的急性加重使肺功效下降速率加紧，功效状态恶化，因此识别这类频发急性加重风险的患者，并且对这些患者进行靶向治疗至关重要。四

慢阻肺急性加重的药品治疗慢阻肺急性加重的原则药品治疗办法涉及支气管舒张剂、抗菌药品和糖皮质激素等。慢阻肺急性加重的治疗原则见表1。表1中度到严重程度慢阻肺急性加重的治疗氧疗：氧饱和度维持在90％～94％；短效β2受体激动剂和抗胆碱能支气管舒张剂；口服泼尼松：40mg/d，共5d；如果患者有下列症状中的最少二项，加用抗菌药品(阿莫西林-

克拉维酸、呼吸喹诺酮或大环内酯类药品)：-呼吸困难加重-痰量增加-浓痰量增加(如果是症状中的一项，则尤为重要)如果患者呼吸作功增加和出现呼吸性酸中毒(pH＜7.35)，考虑

应用无创通气。1.短效支气管舒张剂：慢阻肺急性加重时为优先选择短效支气管舒张剂，如单独吸入短效β2受体激动剂，或联合吸入短效β2受体激动剂和短效抗胆碱能药品，以改善临床症状和肺功效。应用雾化吸入可能更适合于慢阻肺急性加重患者。而长效支气管舒张剂合并/不合并吸入糖皮质激素在急性加重时的治疗效果不拟定。茶碱仅合用于短效支气管舒张剂效果不好的患者，不良反映较常见。2.糖皮质激素：临床研究表明，在应用抗菌药品的同时，口服或静脉应用糖皮质激素能够明显地减少住院慢阻肺急性加重患者治疗失败的风险，也能够防止门诊慢阻肺急性加重患者的病情恶化。近期一项随机对照研究(RCT)提示，慢阻肺急性加重患者，应用每日40mg泼尼松，疗程5d；其治疗效果不亚于每日40mg泼尼松、疗程14d的疗效。6个月随访期里，泼尼松5日疗程的患者与14日疗程的患者相比，再次发生急性加重的几率相似，但是短疗程组间隔更长的时间再发急性加重，并且糖皮质激素的总用量也低于长疗程组。近来另外一项RCT研究表明，血嗜酸粒细胞可用作慢阻肺急性加重患者口服糖皮质激素治疗的生物标志物，并能预测治疗反映。大概50%的慢阻肺急性加重患者，其血嗜酸粒细胞计数≥2%。研究应用嗜酸粒细胞计数作为生物标志物分组指导治疗，嗜酸粒细胞计数≥2%分为一组，临床上使用泼尼松治疗2周；而嗜酸粒细胞计数＜2%分为另外一组，使用安慰剂。两组患者均使用抗菌药品治疗。与另外一组(泼尼松治疗)相比较，以生物标志物嗜酸粒细胞计数＜2%指导治疗的这一组患者(安慰剂治疗)，其生活质量改善更为明显。同样，与泼尼松治疗组相比较，嗜酸粒细胞计数＜2%的患者组应用安慰剂治疗，其治疗失败的比率更低。研究提示，全身糖皮质激素治疗对嗜酸粒细胞计数＜2%的患者缺少疗效。临床上也可采用雾化吸入布地奈德混悬液(BudesonideSuspensionforInhalation)替代口服激素治疗，雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。单独应用布地奈德雾化吸入不能快速缓和气流受限，因此雾化吸入布地奈德不适宜单独用于治疗慢阻肺急性加重，需联合应用短效支气管舒张剂吸入。3.抗菌药品：GOLD和欧洲呼吸学会指南指出，慢阻肺急性加重患者如果出现呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰液，或者如果患者有以上症状中的最少二项，特别是脓性痰液增加，建议抗菌药品治疗，详见有关文献。4.抗病毒治疗：尽管病毒感染在慢阻肺急性加重的发病过程中起了重要作用，特别是鼻病毒属。但是直到现在为止，病毒对慢阻肺急性加重的作用，仅仅处在学术探讨阶段，这与现在缺少快捷的病毒诊疗实验以及有效的抗病毒治疗药品有关。临床上已经尝试过应用多个抗病毒制剂治疗鼻病毒属感染。抗病毒制剂涉及针对靶向细胞敏感性、病毒附着、受体阻断、病毒外膜、病毒RNA复制和病毒蛋白合成等多个类型的抗病毒药品。但除了神经氨酸酶克制剂(zanamivir，扎那米韦)和金刚烷胺能有效地治疗流感之外，其它全部抗病毒药品均未证明有临床治疗效应，并且经常出现明显的不良反映并缺少耐受性。现在没有任何抗病毒药品同意用于治疗鼻病毒属感染，特别是鼻病毒属感染诱发的慢阻肺急性加重。对疑有流感的慢阻肺急性加重患者进行经验性抗病毒治疗时，需注意发病时间。欧洲呼吸学会颁布的“成人下呼吸道感染的诊治指南(概述)”特别指出：现在不推荐对于怀疑流感感染的慢阻肺急性加重患者进行经验性抗病毒治疗。抗病毒治疗仅合用于出现流感症状(发热、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)时间不大于2d、并且正处在流感暴发时期的高危患者。5.慢阻肺急性加重新型潜在治疗药品和办法：即使近年来对慢阻肺急性加重的药品治疗进行了广泛研究，但是过去的25年中慢阻肺急性加重的药品治疗并没有获得实质性进展。近来评定了新型抗炎药品、加强胸部理疗和住院患者肺康复疗法等对于慢阻肺急性加重的治疗效应，但均无明显疗效。来自加拿大的一项研究评定了抗炎药品肿瘤坏死因子α拮抗剂依那西普对慢阻肺急性加重的治疗效果。81例慢阻肺急性加重患者随机分成两组，一组应用泼尼松40mg/d，共10d，另一组在急性加重后第1d及第7d皮下注射依那西普50mg，两组患者均应用抗菌药品(左旋氧氟沙星)加长效支气管舒张剂。评价治疗14d后患者的肺功效以及90d后的治疗失败率，两组之间无明显性差别。亚组分析提示，在血嗜酸粒细胞计数≥2%患者中，泼尼松治疗优于依那西普。五

慢阻肺急性加重的防止纵观慢阻肺急性加重的医学、社会和经济等诸方面的重要性，当今认识到防止慢阻肺急性加重是慢阻肺治疗的基本目的。现在已经应用药品和非药品进行临床研究探索，旨在减少慢阻肺急性加重发生频率和严重程度(表2)。为了更加好地防止慢阻肺急性加重，美国胸科医师学会(ACCP)和加拿大胸科学会(CTS)联合公布了慢阻肺急性加重防止指南——防止慢阻肺急性加重指南(PreventionofAcuteExacerbationofCOPD)。表2减少慢阻肺急性加重发生频率和住院次数的防止方法药品防止非药品防止疫苗：流感疫苗和肺炎球菌疫苗接种戒烟吸入糖皮质激素+长效β2受体激动剂(LABA)复合制剂：氟替卡松(fluticasone)+沙美特罗(salmeterol)；布地奈德

(budesonide)+福莫特罗(fomoterol)控制污染

家庭氧疗吸入长效支气管舒张剂：无创通气支持①LABA：茚达特罗(indacaterol)；沙美特罗；福莫特罗；奥达特罗(olodaterol)肺康复②长效抗胆碱能制剂(LAMA)：噻托溴铵(tiotropium);芜地溴胺(Umeclidinium);格隆溴铵(glycopyrronium);阿地

溴胺(aclidinium)肺减容术吸入长效支气管舒张剂复合制剂(LABA/LAMA)：噻托溴铵+

奥达特罗，芜地溴胺+维兰特罗(Vilanterol)，阿地溴胺+福莫特罗，格隆溴铵+茚达特罗三联治疗(Tripletherapy)：吸入糖皮质激素+LABA+LAMA磷酸二酯酶4克制剂：罗氟司特(roflumilast)茶碱(theophylline)黏液溶解剂：氨溴索、厄多司坦、羧甲司坦(carbocistenine)抗氧化剂药品：N-乙酰半胱氨酸免疫调节剂1.疫苗：ATS和CTS推荐每年接受流感疫苗以防止慢阻肺急性加重。大部分慢阻肺患者推荐应用流感疫苗，而肺炎球菌疫苗接种防止慢阻肺急性加重的证据较少，现在正在研究之中，但是现在肺炎球菌疫苗在慢阻肺患者中也经常应用。2.吸入糖皮质激素+LABA复合制剂：研究分析已经明确吸入糖皮质激素+LABA复合制剂能够明显减少慢阻肺急性加重的次数。对于中至极重度的稳定时慢阻肺患者，ATS和CTS推荐吸入糖皮质激素+LABA复合制剂吸入治疗以防止慢阻肺急性加重。3.吸入长效支气管舒张剂：LAMA以及LABA广泛用于慢阻肺稳定时的治疗，对于防止慢阻肺急性加重有明确的作用。急性加重期间的呼吸困难是由于呼出气气流受限的急性加剧和气体陷闭所致。当患者病情稳定时，通过应用长效支气管舒张剂吸入，能够改善呼出气的气流受限，从而减少发生慢阻肺急性加重的可能性。(1)LAMA：与安慰剂相比较，噻托溴铵长久治疗能够减少慢阻肺急性加重的发生率达22%。新型LAMA涉及格隆溴铵和阿地溴胺，格隆溴铵能够减少慢阻肺患者34%的中度到重度的急性加重。(2)LABA：LABA同样能够防止急性加重，但是其减少慢阻肺急性加重的效应略逊于LAMA。LABA(重要是沙美特罗和福莫特罗)能够减少中档严重程度的慢阻肺急性加重(需要抗菌药品或口服糖皮质激素治疗)。4.吸入长效支气管舒张剂复合制剂(LABA/LAMA)：QVA是一种在同一吸入装置中含有两种长效支气管舒张剂的药品，其成分涉及一种LABA(茚达特罗)和一种LAMA(格隆溴铵)。QVA与其单一成分相比较，能够增加支气管舒张效应。现在LABA/LAMA吸入型复合制剂尚有：噻托溴铵+奥达特罗，芜地溴胺+维兰特罗，阿地溴胺+福莫特罗，格隆溴铵+茚达特罗。QVA149在同一吸入装置中含有格隆溴铵(50μg)和茚达特罗(110μg)，一项RCT研究评定了QVA149对于严重和非常严重慢阻肺患者的疗效，与单一格隆溴铵吸入治疗相比较，QVA149明显减少慢阻肺患者的中度和严重急性加重达12%。新近发表的研究成果也表明，QVA149与氟替卡松+沙美特罗复合制剂相比较，明显减少中度和严重程度的急性加重达31%。5.三联治疗(Tripletherapy)：慢阻肺患者应用噻托溴铵+氟替卡松+沙美特罗三联复合吸入治疗，与噻托溴铵单一制剂吸入治疗进行对照研究，三联治疗即使未能明显减少急性加重的次数；但是减少了必须住院治疗的严重急性加重次数达47%。6.磷酸二酯酶4克制剂：3000例慢阻肺患者参加的临床研究表明，与安慰剂相比较，罗氟司特治疗的慢阻肺患者，减少17%的急性加重。7.黏液溶解剂和抗氧化剂药品：1006例中国中度到严重程度慢阻肺患者，应用N-乙酰半胱氨酸治疗1年，治疗组患者