心衰患者高钾血症及其防治

心衰患者高钾血症及其防治高钾血症在心力衰竭（简称心衰）患者中较为常见，且心衰患者如合并高钾血症可明显增加其心血管事件风险。也正是基于这一考虑，临床实践中临床医师遇到高钾血症患者往往会建议其减少或停用可能引起高钾血症的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）、醛固酮受体拮抗剂（MRA）等药物。然而，RAASi带来心血管获益的循证依据已十分充分，MRA也具有较为充分的可给患者带来临床获益的循证证据。心衰患者高钾血症现状在关于心衰治疗的RCT研究中，安慰剂组中度高钾血症（血钾≥5.5mmol/L）的发生率为5.6%~17.3%，重度高钾血症（血钾≥6.0mmol/L）的发生率为1.9%~5.6%。可见，采用目前标准化的心衰药物治疗策略相关的严重高钾血症发生率依然不可忽视。（表1）表1.RCT研究中高钾血症的发生率在真实世界中，高钾血症的发生率则更高。近几年，欧美国家对于MRA的使用并不是很高，一个重要原因是他们发现在真实世界中，MRA相关的高钾血症发生率比RCT研究高得多。一项丹麦HF诊断的人群队列研究，在2002~2012年间纳入31,649例HF患者，研究中39%患者在随访2.2年间出现了高钾血症。

一旦发生高钾血症，将对患者的预后带来怎样的影响？一项源自美国的前瞻性观察研究，对2,164例急性心衰住院患者的血钾水平与其预后的关系进行了分析，随访约3年。研究发现，血钾水平在4.3mmol/L患者的整个终点事件发生率最低，随着患者血钾水平的上升或下降，其心血管死亡、心衰相关死亡、卒中风险均显示出明显上升趋势。（图1）图1.血钾异常可增加急性心力衰竭患者死亡风险同时，该研究还分析了后续血钾恢复水平与患者预后之间的关系。结果显示，血钾水平恢复至正常水平患者的死亡风险可较持续高钾血症患者显著下降（P＜0.001）。因此，对于高钾血症患者的血钾水平进行积极干预可带来重要临床获益。高钾血症相关因素RAASi的使用是心衰患者易患高钾血症的重要原因之一CHARM随机对照研究纳入7,599例HF患者，随机分为HF标准治疗+坎地沙坦或安慰剂两组，随访3.2年，评估RAASi坎地沙坦的疗效及高钾血症风险和发生率。结果显示，坎地沙坦治疗明显增加高钾血症风险，为安慰剂的2.9倍。正由于RAASi对高钾血症的影响，真实世界数据显示，在高钾血症发生后，心衰患者往往停用或减量使用RAASi。一项来自美国Humedica数据库的患者医疗记录分析（N=205,108），入组患者应满足至少记录两次血清钾读数且接受RAASi治疗，32.8%患者发生过高钾血症。数据显示，发生高钾血症的心衰患者近八成未达到指南推荐的最大耐受剂量，65%患者使用低剂量RAASi，15%患者甚至停用RAASi。同时，该调查还发现，中重度高钾血症患者减量或停用RAASi更多。数据显示，在此前应用最大耐受剂量RAASi治疗的患者中，轻度高钾血症（5.1~5.4mmol/L）患者16%减少剂量，22%选择停药，中重度高钾血症（≥5.5mmol/L）患者则更多，21%选择减少剂量，26%停药。（图2）图2.中重度高钾血症患者减量或停用RAASi比例更高然而，减量或停用RAASi将可能增加心衰患者的死亡风险。一项基于20,529例心衰患者数据的研究结果显示，相比于维持RAASi最大剂量的心衰患者，小剂量或停用RAASi后死亡率明显增加，具体表现在维持最大剂量、小剂量、停药的心衰死亡风险分别为13.7%、27.7%、30.1%。因此，采用最大剂量RAASi有利于降低心衰患者的死亡风险。（图3）图3.减量或停用RAASi增加心衰患者死亡风险MRA的使用是心衰患者易患高钾血症的更为重要原因RALES随机对照研究纳入1,663例NYHAIII-IV级，LVEF＜35%的HF患者，随机分为HF标准治疗+螺内酯25mg或安慰剂两组。研究显示，实验组高钾血症的发生率明显高于对照组，尤其在中重度高钾血症（血钾≥5.5mmol/L）患者中，实验组的高钾血症发生率是对照组的3~4倍。因此，MRA是值得临床医师关注的临床上可能导致高钾血症的一个重要因素，也是临床中临床医师必须熟练掌握MRA适应症的重要原因。在临床获益方面，同样是RALES研究结果显示，如心衰患者血钾水平在4.0~5.5mmol/L，螺内酯可较对照组显著降低死亡风险，但一旦患者血钾＞5.5mmol/L，螺内酯带来的死亡风险获益消失。该结果提示，在MRA临床使用过程中，如患者血钾＞5.5mmol/L，可能MRA治疗并不能给其带来临床获益。心衰患者高钾血症的其它相关因素同样是上述提到的丹麦HF诊断的人群队列研究，结果显示：与高钾血症首要相关因素为：肾功能状况。如患者eGFR≤30mL/min/1.73m²，其发生高钾血症的风险将明显增加，如患者eGFR≤15mL/min/1.73m²，其发生高钾血症的比值比（OR值）为2.83；第二个相关因素为MRA。其导致高钾血症发生的OR值为1.48；第三个相关因素为糖尿病；相对而言，RAASi导致的高钾血症的风险较小，OR值处于1.05~1.07。

高钾血症的防治高钾血症的预防与监测关键是改善心功能、预防心肾综合征、改善心衰患者基础肾功能；有效容量管理、合理使用利尿剂；严格掌握RAASi、MRA适应症，避免过度使用；定期监测血钾，尤其是在eGFR下降、既往存在高钾血症、调整RAASi/MRA剂量的情况下。心衰患者高钾血症处理的指南推荐2018ESC关于应用RAASi治疗心血管疾病患者高血钾专家共识建议，慢性或复发性高钾血症患者应联合最大剂量RAASi和降钾治疗，以避免增加死亡风险；仅建议严重高钾血症（＞6.5mmol/L）患者减量或停用RAASi。2019HFA/ESC心力衰竭临床实践共识建议，环硅酸锆钠和Patiromer可用于伴或不伴CKD的心衰患者的高钾血症治疗，以预防MRA使用所致的高钾血症。（表2）表2.心力衰竭患者高钾血症处理的指南推荐既可维持RAASi治疗又可减少高钾血症风险的降钾策略临床实践中，更多的临床医师会选择减少或停用RAASi以降低患者的高钾血症风险，但对于患者来说将面临更大的死亡风险。因此，最优化的治疗方案是维持RAASi最大剂量的同时通过一些降钾治疗的方案降低患者高钾血症的风险。既往在维持降钾治疗方面没有太多的循证证据，且均针对急性期高钾血症的治疗，即便对于急性期高钾血症的治疗，目前在长期治疗方面也缺乏足够循证证据。当前，已有一种新型钾离子结合剂环硅酸锆钠，该药物为无机晶体，对于钾离子具有高选择性和高亲和力，可通过肠道排除钾离子进而降低血钾水平，非常重要的是该药物对于高钾血症患者的治疗，无论是在急性期还是慢性期均具有足够循证依据。该药物的相关研究包括ZS-003研究、ZS-004研究、ZS-005研究，分别针对高钾血症的急性期、急性期+慢性早期、长期慢性期。在ZS-004研究中，研究发现急性期使用环硅酸锆钠后，84%患者在24h内血钾均可达到正常水平，且在急性期使用的28天后，患者的血钾水平仍可维持在一个正常水平，而对照组患者在7天左右再次出现高钾血症。ZS-005研究是一个全球多中心III期临床研究，从全球56个中心纳入近1,500名患者，随访12个月。结果显示，在采用环硅酸锆钠治疗的急性期，99%患者血钾处于3.5~5.5mmol/L，平均血钾4.8mmol/L；在维持治疗期，患者平均血钾4.7mmol/L，88%患者血钾≤5.1mmol/L，99%患者血钾≤5.5mmol/L。且非常重要的是，在该研究使用RAASi的人群中，74%患者未调整剂量，13%患者甚至上调了RAASi剂量，仅11%患者下调了RAASi剂量。可见，该药物在慢性期使用也已具有足够循证证据。（图4）图4.ZS-005研究结果总结高钾血症在心衰患者中发生率高，可导致心衰患者的预后不良。