naturecell聚焦癌症免疫疗法综述

【Nature、Cell聚焦】癌症免疫疗法“最新综述”近几年，癌症免疫疗法进入飞速发展阶段，然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜，也吸引了一大批制药公司加入这一领域，但涉及检查点克制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在诸多需要克服的障碍。近期，Cell、Nature等杂志发表了多篇癌症免疫综述，共同探讨了推动免疫治疗发展的办法。现在免疫治疗大致有两种：第一种是免疫细胞疗法。简朴说就是抽取患者体内的免疫细胞，把肿瘤的特性“告诉”免疫细胞，在体外诱导出可能含有杀伤肿瘤能力的细胞，再输回患者体内进行“战斗”。这类疗法涉及LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）等等。但是通过十数年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有杰出作用的是CAR-T，TCR-T这两种细胞治疗办法。另一种是免疫检测点阻断剂药品。这些药品能使癌细胞周边削弱免疫系统的信号失效，使免疫细胞不被蒙蔽，继续攻击肿瘤细胞。如抗体阻断CTLA-4以及PD-1通路，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞识别和杀伤的能力。魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda正属于PD-1抗体药品，是被美国FDA同意的首个PD-1抗体药品。本文中，盘点了近期癌症免疫疗法的研究进展。Science：癌症免疫疗法重大突破，运用别人的T细胞抵抗癌症doi：10.1126/science.aaf2288在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上获得新的突破，他们证明即便一种人自己的T细胞（一类免疫细胞）不能够识别和抵抗他们本身的肿瘤，但是其别人的T细胞可能会做到这点。有关研究成果于5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Targetingofcancerneoantigenswithdonor-derivedTcellreceptorrepertoires”。这项研究证明将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反映。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。作为一种快速发展的领域，癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多个可能的因素能够制止T细胞识别癌细胞。首先，T细胞的活性受到诸多能够干扰它们功效的克制因素的控制，并且让这些克制因素失效的疗法如今正在诸多人类癌症中开展测试。另首先，在某些病人体内，免疫系统可能并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。也因此，协助免疫系统更加好地识别癌细胞是癌症免疫疗法的重要目的之一。PNAS：癌症免疫治疗新阶段疗效更强副作用更小doi：10.1073/pnas.近来，来自美国Dana-Farber癌症研究所的研究人员在国际学术期刊PNAS上报道了他们的一项最新研究进展，他们通过对一种免疫细胞的天然特性进行研究，找到了用于癌症免疫治疗的新办法，能够避免其它办法的某些缺点。这项新办法通过触发肿瘤内部核心免疫细胞发生细胞类型的转变，引发免疫系统对肿瘤进行免疫攻击。这种核心免疫细胞就是Treg细胞，普通状况下这类细胞能够妨碍效应T细胞对肿瘤进行攻击。研究人员发现消除Treg细胞内的一种核心蛋白就能使Treg细胞变得不稳定，随即变成效应T细胞，参加对肿瘤的免疫攻击。文章作者表达，最核心的发现在于Treg细胞向效应T细胞的转化只在肿瘤内部的炎症环境下发生，正常组织内的Treg细胞仍然对局部效应T细胞含有限制作用，能够避免健康器官和组织受到攻击而发生损伤。Cell：癌症免疫疗法和靶向疗法联合的前世今生doi：10.1016/j.cell..03.030近日，发表在国际杂志Cell上的一篇研究论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究表达，运用免于免疫系统攻击癌症的药品同基因组靶向疗法相结合或许能够更加好地协助治疗癌症患者。靶向疗法：频繁但却反映短暂在过去30年里研究者已经阐明了许多参加癌症发生的分子机制，而同时研究者也鉴别出了许多能够诱发癌症的遗传突变，而针对这些致癌的遗传缺点的靶向药品被证明在诸多患者的早期治疗中是有作用的，例如靶向作用BRAF基因突变的药品在几乎二分之一的黑色素瘤患者中都能够克制肿瘤的发生；然而耐药性随之而来，由于肿瘤拥有多个基因组缺失，其就能够协助肿瘤细胞在药品疗法后产生一种耐药性，BRAF克制剂在临床实验中能够将患者的生存中值延长至7个月。NatMed：CD47是癌症免疫检查点疗法的新型靶点doi：10.1038/nm.3931CD47重要体现于癌细胞表面，普通被认为是癌细胞免于宿主免疫系统攻击的保护性受体。近来一项研究表明T细胞与树突状细胞（DC）能够通过CD47阻断效应发挥抗肿瘤的效应。巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一种是靶向细胞表面的"eatme"信号的激活，另一种是同意目的表面"don'teatme"信号的失活。任何一种信号的缺少都局限性以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明，CD47是一类"don'teatme"信号，它通过与巨噬细胞表面的SIRP-α互相结合克制巨噬细胞的同能。CD47作为癌症治疗的靶点含有不可比拟的优势：1.它广泛地体现于各类癌细胞表面，因此能够用于治疗多个类型的癌症；2.正常细胞由于缺少"eatme"signal，因此单单阻断CD47并不能引发巨噬细胞对正常细胞的吞噬效应，因此CD47阻断剂的副作用也十分小。Nature新研究找到增强癌症免疫治疗的新方略doi：10.1038/nature15520许多研究已经证明免疫疗法在对某些癌症病人的治疗过程中非常成功，但尽管有这些成功案例的存在，我们仍然注意到大部分病人并不会对这种治疗办法产生应答。近来，由美国密歇根大学的科学家们领导的一项研究揭示了对免疫治疗药品产生抵抗的肿瘤其内部所发生的分子变化。有关研究成果发表在国际学术期刊Nature上。某些研究已经表明含有大量促炎症T细胞的肿瘤对基于PD-L1和PD-1克制剂的免疫疗法应答状况更加好。而炎症水平较低或T细胞数目较少的肿瘤对上述免疫疗法的应答状况相对较差。但在肿瘤内部的微环境中T细胞终究如何得到调控始终不被人所知。在这项研究中研究人员对人类和小鼠卵巢癌模型进行了研究，他们用表观遗传药品对癌症模型进行解决，成果发现肿瘤内部的T细胞数目出现增加。他们还在他们的模型中观察到表观遗传药品能够增强PD-L1阻断药品的抗肿瘤效应。Science：新研究为癌症免疫治疗开辟新道路DOI：10.1126/science.aad0616近日，来自美国丹娜法伯癌症研究所的科学家们在出名国际学术期刊science上发表了一项最新研究进展，他们将肿瘤在免疫系统中最佳的"朋友"变成了它们最大的"敌人"。这一发现将对癌症免疫治疗办法提供重要启示。文章作者HarveyCantor说道："我们的研究成果为基于免疫系统的癌症治疗办法提供了新的方略，通过靶向细胞内限制免疫细胞对癌细胞产生应答的信号途径，我们就能够将其变为癌细胞杀手。而如何开发触发这一变化的抗体和小分子药品是我们仍然面临的挑战。"当机体处在感染或炎症状态时，效应T细胞会发生快速变化，它们会将自己武装起来并且分成不同群组靶向特定的疾病细胞。调节性T细胞是机体内另外一种免疫细胞，它们能够对效应T细胞进行调节，避免效应T细胞损伤正常组织。Science：肠道微生物居然影响癌症免疫治疗效果？DOI：10.1126/science.aac4255检查点克制剂是能够唤醒免疫系统抵抗肿瘤的新型药品，对癌症的治疗含有明显的疗效。然而某些临床成果表明该类药品对一部分病人并没有效果。近来两篇研究文章对此内在的机理进行了阐释。作者们认为这部分病人体内的微生物种群存在异常，因而不能正常地产生免疫反映。这两项研究第一次将免疫检查点克制剂与肠道的菌群联系起来。正常状况下，免疫细胞表面的某些受体能够限制其对自体组织进行杀伤。然而肿瘤组织同样能够激活这些受体，造成特异性的免疫细胞无法对其进行识别与杀伤。像ipilimumab等免疫检查点克制剂则能够通过制止肿瘤细胞对这些受体的激活而维持免疫细胞的活性。Nature：调节胆固醇代谢增加T细胞抗肿瘤效应doi：10.1038/nature17412作为免疫系统的得力干将，T细胞监测肿瘤，并且直接发挥抗肿瘤效应。然而，肿瘤通过肿瘤微环境中的多个机制逃避T细胞攻击。重新激活T细胞的抗肿瘤作用已被证明在治疗多个癌症中含有巨大的临床益处。然而，现在基于T细胞的癌症免疫疗法只在部分病人群体中有疗效。因此，科学家还需要开发出让更多病人受益的癌症免疫疗法。在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团体和李伯良团体发现克制胆固醇酯化能够增强CD8+T细胞（也被称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性。有关研究成果于3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“PotentiatingtheantitumourresponseofCD8+Tcellsbymodulatingcholesterolmetabolism”。Cell：科学家阐明癌症免疫监视新机制doi：10.1016/j.cell..01.002近期，研究人员在国际杂志Cell上发表了一篇题为“CancerImmunosurveillancebyTissue-ResidentInnateLymphoidCellsandInnate-likeTCells”的研究论文，文章中，研究者揭示了肿瘤免疫监视的新机制。理解机体免疫系统影响肿瘤形成过程的机制或可协助我们进一步理解免疫学研究中的新思想，早在19世纪60年代，研究者就发现癌症会慢性炎症位点发生，此后研究者RudolfVirchow就提出了一种白细胞的促肿瘤发生的功效，然而在上世纪早期，科学家们就推断，在长寿的动物机体中，保护性的免疫反映似乎能够克制癌症的发生；截止到20世纪50年代，有关癌症免疫监视的假设才被正式提出，而这归因于适应性细胞免疫在消除变异细胞中的合理性功效。CellReports：用肿瘤细胞抗击肿瘤癌症免疫疗法的新天地VIB/UGent的研究人员近来为癌症免疫疗法打开了一扇新的大门。他们发现，坏死性凋亡能够成为癌症免疫疗法的一部分。将坏死性凋亡的肿瘤细胞当作疫苗，能在小鼠体内激活有效的抗肿瘤免疫。这项研究发表在三月三十一日的CellReports杂志上。健康人体内每秒钟约有一百万细胞发生程序性死亡。这些垂死细胞会被免疫细胞有效去除，不引发炎症反映。通过诱导细胞死亡来消亡癌细胞是癌症治疗的一种重要目的。近十年的研究显示，某些抗癌药品不仅杀死癌细胞，还会引发患者机体的免疫应答。这一现象被称为免疫原性细胞死亡。研究人员指出，免疫原性细胞死亡能够激活免疫系统，使其特异性去除癌细胞。抗原呈递细胞吞噬死亡癌细胞之后，能引导免疫系统跟踪、识别和杀死其它癌细胞。PD-1和CTLA-4抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的但愿5月4日，在线发表在NatureReviewsClinicalOncology上的这篇综述指出，PD-1和CTLA-4抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的但愿，并且在其它癌症类型中也显示出了巨大的潜力。然而，这些新型免疫疗法也带来了某些独特的不良反映，PD-1和CTLA-4克制剂的副作用普通出现在皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统，涉及瘙痒、皮疹、恶心、腹泻和甲状腺疾病。这一综述中，作者们概括了靶向PD-1和CTLA-4的检查点克制剂的不良事件，旨在提供某些通用准则。四项最新进展近期，除了不停有科学家在这些顶级学术期刊上发表综述文章外，癌症免疫疗法领域也获得了多项新进展，其中“借助别人免疫细胞对抗癌症”的研究引发了广泛的关注。5月19日，发表在Science上的一项研究中，科学家们发现即使患者本身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤，但其别人的免疫细胞可能可行。研究人员测试了与否相似的neoantigens能够被来源健康捐赠者的T细胞识别。让人惊讶的是，这些捐赠者来源的T细胞能够检测出非常多患者T细胞不能识别的neoantigens。领导该研究的TonSchumachervia表达，根据这些捐赠T细胞使用的受体能够工程改造患者本身的T细胞，使它们能够检测到癌细胞。5月23日，发表在Nature上的一项研究中，科学家们发现了某些癌细胞中的遗传变异能够造成PD-L1蛋白体现增强。研究小组描述了他们对成人T细胞白血病