重症医学的科研

第二十四章重症医学的科研目的规定：1．熟悉ICU的科研分类。2．熟悉科研选题与设计的原则与方案。3．理解《赫尔辛基宣言》。20世纪80年代以来，重症医学的科研进入了高速发展的阶段，除了全身性感染（sepsis）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以及多器官功效障碍综合征（MODS）等疾患的发生机制或基础性研究不停进一步之外，多项国际大规模、多中心、前瞻性临床随机对照研究都获得了重大进展（涉及小剂量糖皮质激素替代治疗、血糖控制、肺保护性通气方略和早期目的指导治疗（EGDT）等）。上述重要的研究也带动着当代重症临床诊治水平进入新的阶段。分析上述研究，无论是基础或临床研究，还是单中心与多中心研究，都不难看出其研究思路缜密、设计周详、执行细致、贯彻果断、统计严谨以及对最后结论的忠实。另首先，在暂无核心性研究可资佐证时，基于循证思想（Evidence-Based）的荟萃分析（Meta-analysis）或系统综述（Systemicreviews），也会为重症医学工作者提供可资借鉴的线索，并为将来研究指明方向。现在，国内的重症医学研究也获得了长足的进展，并在国际国内发表了相称数量的研究成果，但基础类研究少有突破性重大发现，临床研究则多以流行病学调查为主，少见独创性的治疗（方略）探索，至于多中心、大样本的前瞻性研究更是凤毛麟角；同时由于语言水平，国内诸多含有原创思想的论著也经常难以在国际刊物中发表。可见要提高科研综合实力，缩短国内外重症医学的差距，当务之急是加强当代重症医学基础与临床科研的投入力度，建设含有高度协作性的多学科科研队伍。第一节重症医学科研的重要性和必要性重症医学是一门实践性很强的临床科学，而高质量的科研则为揭示疾病的内在机制和指导对的的治疗提供了理论基础和办法学的保障。例如脓毒症“集束化（bundle）”治疗方略中提出的小剂量激素替代治疗、强化血糖控制等核心方案都来自大样本的临床研究。重症医学临床科研的重要性和必要性体现在：①增进重症医学不停发展和进步：以科学的办法和原则来研究和评价疾病的病因，拟定和评价疾病的诊疗办法、防治方法的效果和效益；②通过比较利弊来评价不良反映：能够拟定某些防治方法或药品的副作用的发生率以及对患者的影响程度，并通过比较利弊来拟定与否继续应用该方法；③研究成果推广应用：通过比较、评价、鉴定临床研究成果以拟定其价值，并可拟定其成本效益比，方便决定该研究成果能否在临床上推广应用以及应用的范畴；④医务工作者能够从科研设计和实施过程中受益：临床研究能够通过发现问题、提出问题、查阅文献、进行研究到解决问题等过程，使从事重症医学的临床医生得到科研训练，使他们的临床经验不停积累，诊治水平不停提高。以脓毒症为例，能够看出重症医学科研对该综合征诊治所获得的巨大进步：①损伤控制理论(damagecontroltheory，DCT)；更新了损伤因素对机体影响的理解，这是里程碑式的发现，已广泛应用于脓毒症的防治；②提高氧输送、改善组织氧代谢：早期目的性治疗能够尽早改善严重脓毒症患者的氧代谢，并能够改善患者的预后；③血管内皮屏障功效障碍：毛细血管渗漏综合征（CLS）是炎症反映的早期信号，并与损伤严重程度成比例。CLS的危害是从局部炎症变化到不能有效控制的大范畴炎症病变，严重时可发生MODS，甚至多器官功效衰竭；④肺保护通气的研究改善了ARDS患者的预后。第二节重症医学科学研究的类型及其特点一、根据科研活动类型进行分类（一）涉及基础研究、应用研究、实验发展研究三类1．基础研究指为了获得有关现象和可观察事实的基本原理的新知识而进行的实验性或理论性研究，它不以任何专门或特定的应用或使用为目的。研究内容涉及：①保持人体健康规律的分子基础；②人体功效与构造的研究；③疾病的发生、发展、转归全过程的规律及分子基础；④人体衰老过程的规律及分子基础；⑤人体的生物力学、流体力学、电子学；⑥化学药品的构效关系、植物药的有效成分等。成果形式以科学论文和科学著作为主。2．应用研究也指为获得新知识而进行的发明性研究，重要针对某一特定的目的或目的。研究内容涉及：①疾病的病因、流行规律、治疗及防止效果的机制研究；②为实验研究需建立的动物模型、细胞株的研究；③流行病学调查、考核防治效果的办法学研究；④寻找新药品、新生物制品、新医用材料的办法、有效药品的药理作用机制、药代动力学、医用材料的机体相容性的机制研究。成果形式以科学论文、专著、原理性模型或发明专利为主。3．实验发展研究指运用从基础研究、应用研究和实际经验所获得的现有知识，为产生新的产品、材料和装置，建立新的工艺、系统和服务，以及对已产生和建立的上述各项做实质性的改善而进行的系统性工作。研究内容涉及：①疾病的新诊疗、治疗、防止办法及方法的研究；②新药品、新生物制品、新器械、新试剂和医用材料等的研制；③药品的资源调查、植物药的实验。成果形式重要是专利、专有技术、新产品原型等。（二）基础研究、应用研究、实验发展研究的基本特点基础研究、应用研究、实验发展研究的基本特点可参见表24-1。表24-1各类医学科学研究活动的基本特点基础研究应用研究实验发展研究目的认识自然现象，探索自然规律，发明新知识掌握应用性规律，阐明应用原理新材料、新产品、新办法的定型目的性不明确或较笼统比较明确十分明确科研周期长稍长普通较短成功几率小较大大成果形式论文、专著论文、报告、样品报告、技术文献成果作用学术意义在一定学科领域内产生影响增加新材料、新产品、新办法二、根据研究内容进行分类（一）调查研究研究者为理解人群的健康状况（疾病的分布、患病率、发病率、病死率和死亡率的水平和消长），研究环境因素的致病或保护作用等而进行的科学活动。周密的调查设计是调查研究工作的先导和根据，也是调查成果精确可靠的确保。调查设计的特点：①研究因素是客观存在的，如职业、地区、民族等；②不能用随机化分组来平衡混杂因素对调查成果的影响。故重点是调查表、分析表与抽样办法设计，例如发表的“美国全身性感染1979～的流行病学调查”。（二）实验研究将若干随机抽取的实验对象随机分派到两个或多个解决组，观察并比较不同解决因素的效应，这种研究称为实验研究。实验研究的特点：①研究者能人为设立解决因素；②研究对象接受解决因素的种类或水平是由随机分派决定的；③实验研究能够更有效地控制误差，使多个实验因素涉及在较少次数的实验之中；④广义的实验研究涉及动物实验、临床实验、现场实验、社区干预实验和整群随机实验。（三）临床实验临床医学研究的内容很广泛，涉及了病因学、诊疗学、疗效和预后等诸多领域的研究。临床研究的特点：研究中要注意根据不同的目的拟定实验设计的类型、考察指标、受试因素（药品、手术、理化因素等）的科学性，受试对象的代表性及其诊疗的对的性，判断指标的统一性和可靠性。以由澳大利亚和新西兰重症医学会组织的多中心液体复苏研究（SAFETrial）为例，该研究纳入了6000余例样本以比较白蛋白和生理盐水在重症患者液体复苏中的疗效。研究者不仅制订了具体的原则化的操作手册，同时白蛋白、生理盐水以及安慰剂也全部采用统一的外包装以确保双盲的目的。该研究的整个实施过程和最后结论也因此成为重症临床研究的典范。三、临床研究证据分级近年来，学术界通行以Delphi分级原则对有关研究进行分类，这样划分的好处在于，能够根据研究的类型决定其在有关诊疗指南决策中的推荐或证据等级，如《严重感染与感染性休克治疗指南》即按此原则对有关治疗方法提出推荐意见（表24-2）。表24-2Delphi分级系统原则研究课题分类原则推荐级别原则Ⅰ大样本、随机、成果清晰，假阳性或假阴性的错误低A最少有2项Ⅰ类研究成果支持Ⅱ小样本、随机、成果不拟定，假阳性或/和假阴性的错误较高B仅有1项Ⅰ类研究成果支持Ⅲ非随机、同期控制研究C仅有Ⅱ类研究成果支持Ⅳ非随机、历史控制和专家意见D最少有1项Ⅲ类研究成果支持Ⅴ病例报道，非控制研究和专家意见E仅有Ⅳ类或Ⅴ类研究成果支持另外，尚有GRADE分级原则（GradesofRecommendation,Assessment,DevelopmentandEvaluation，GRADE）：证据A：高质量随机对照研究（RCT）或荟萃分析研究；证据B：中档质量RCT或高质量观察性及队列研究；证据C：完毕良好、设对照的观察性及队列研究；证据D：病例总结或专家意见，低质量研究。并拟定推荐等级：1级：强力推荐（做或不做）；2级：弱度推荐（可能做或可能不做）。修订的《严重感染与感染性休克治疗指南》和中华医学会重症医学分会制订的《ICU患者深静脉血栓形成防止指南（）》即按此原则对有关治疗方法提出推荐意见。第三节重症医学科研的设计一、医学科研选题与设计（一）医学科研选题的原则科研选题是科学研究过程中的首要问题和核心环节，是贯穿于全部科研工作的主题思想，是指导科学研究各项工作设计安排的根本。一种创新性强、科学意义和应用价值重大而可行的课题，应做到下列三点，一是目的要高：“基础研究世界第一，应用研究效益第一”，不重复前人已做过并得到必定的工作，普通不重复近期文献报道的工作。二是思路要新：要善于在错综复杂的矛盾或疾病现象中寻找新的切入点和突破口，科研思路独辟蹊径，耳目一新。三是方案可行：用最简洁的路线、最简朴的办法、最少的指标完毕研究课题，实现研究目的。在选择重症医学科研课题时，应当遵照下列原则：1．需要性选题的方向必须从人民健康的需要出发，尽量选择在重症医学中有重要意义或迫切需要解决的核心问题。例如脓毒症的诊治，重症患者的营养等。2．创新性创新是科研的生命线和灵魂，衡量课题的先进性，重要考核它的创新性如何。①若为理论课题，规定有新观点、新发现，得出新结论；②若为应用课题，则规定发明新技术、新材料、新产品，或是把原有技术应用于新领域。3．科学性指选题的根据与设计理论是科学的。涉及专业设计和统计学设计。专业设计时，被试因素、受试对象与效应指标的选择，应当尽量做到技术路线清晰，设计科学严谨，研究方案具体，实验环节合理，实验办法和设备先进。统计学设计时，应当对的选用实验设计或调查设计类型。4．可行性指含有完毕和实施课题的条件。为达成科研选题的可行性，必须做到：①申请者除技术职称符合规定外，还须含有一定的研究经验和完毕课题的研究能力；②课题组全体组员是一支知识与技术构造合理的队伍；③与申请课题有关的研究工作，已有一定的前期工作积累；④含有完毕课题的客观条件，如研究手段、动物供应、临床病例、研究时间、协作条件等。5．效益性由于我国经济力量有限，现在只能资助含有效益性的项目。具体地说，对于基础课题规定含有理论意义与（或）潜在应用价值；对于应用课题规定含有经济效益或社会效益。总之，科研选题在科研活动中含有重要地位，一定意义上讲，选题如果成功，科研就成功了二分之一，认真做好科研选题，突出重视选题的创新性原则，是对每个科技工作者的基本规定，也应引发科研管理部门的高度重视。（二）医学科研的设计医学科研设计可分为两个方面，其一为专业设计，是运用专业理论和知识技术来进行设计，重要功效是为理解决实验观察成果的有用性和独创性。从专业理论角度来选定具体的科研课题，提出假说，围绕检查假设制订技术路线和实验方案。专业设计的对的与否是科研成败的决定因素。其二为统计学设计，是运用数理统计学理论和办法来进行设计，减少抽样误差和排除系统误差，确保样本的代表性和样本间的可比性，确保实验观察内容的合理安排，方便使实验成果进行高效率的统计分析，以最少的实验观察次数（例数）得出相对最优的成果和可靠的结论。因此，统计学设计是科研成果可靠性和经济性的确保。总之，专业设计和统计学设计是科研设计的两个重要构成部分，两者相辅相成，缺一不可。总结起来就是：三大要素；三大原则；四大方案。1．三大要素科研的基本要素涉及解决因素、受试对象和实验效应，如何对的选择三大要素是科研中专业设计的核心问题。（1）解决因素（受试因素）：普通指由外界施加于受试对象的因素，涉及生物的、化学的、物理的或内外环境的。研究者应对的、恰本地拟定解决因素，普通应注意下列几点：①抓住实验研究中的重要因素，需根据研究目的的需要与实施的可能来拟定带有核心性的因素；②找出非解决因素。除了拟定的解决因素以外，但凡影响实验成果的其它因素都称为非解决因素，所产生的混杂效应也影响了解决因素产生的效应对比和分析，这些非解决因素又称混杂因素；③解决因素必须原则化。解决因素的强度、频率、持续时间与施加办法等，都要通过查阅文献和预备实验找出各自的最适条件，然后订出有关规定和制度，并使之相对固定，否则会影响实验成果的评价。（2）受试对象（研究对象）：受试对象的选择十分重要，对实验成果有着极为重要的影响。大多数医学科研的受试对象是动物和人，也能够是器官、细胞或分子。在医学科研中，作为受试对象的前提是所选对象必须同时满足两个基本条件：①必须对解决因素敏感；②反映必须稳定。（3）实验效应：实验效应内容涉及实验指标的选择和观察办法两个部分。指标的选择有下列规定：①指标的关联性，选用的指标必须与所研究的题目含有本质性联系，且能确切反映被试因素的效应；②指标的客观性，指标数据来源决定它的主、客观性质；③指标的敏捷度，普通是由该指标所能对的反映的最小数量级或水平来拟定；④测定值的精确性，精确性包含精密度和精确度双重含义。精确度是测定值与真实值靠近的程度；精密度是重复测定值的集中程度；⑤指标的有效性，普通由该指标的敏感性与特异性来决定的。对于大多数实验而言，在样本量拟定的条件下，敏感性与特异性存在反比关系。因此，在选择指标时，宜将两者综合起来考虑。以应用小剂量糖皮质激素替代治疗感染性休克为例，研究中观察并比较了两组感染性休克患者28天病死率和对血管活性药品的依赖性。本研究设计三大要素：①糖皮质激素或安慰剂称为解决因素；②感染性休克患者称为受试对象；③28天病死率和对血管活性药品的依赖性称为实验效应。2．三大原则医学科研中，通过专业设计对的而科学地解决三大要素中各环节的复杂问题后来，在进行具体实验以前还必须进行实验设计，如对受试对象如何分组、如何合理预计各解决组（解决组合）中样本量、如何对非解决因素的控制等方面作进一步的操作和安排。对照、随机与重复是实验设计中的三大原则，这是任何实验都应当高度注意和遵照的。（1）对照原则：是实验设计的首要原则。有比较才干鉴别，对照是比较的基础。除了受观察解决因素影响外，其它影响效应指标的一切条件在实验组与对照组中应尽量齐同，要有高度的可比性，才干排除混杂因素的影响，对实验观察的项目作出科学结论。惯用的种类有下列几个：①空白对照，对照组不施加任何解决因素。这种办法简朴易行，但容易引发实验组与对照组在心理上的差别，从而影响实验效应的测定。临床疗效观察普通不适宜采用此种对照；②安慰剂对照，对照组采用一种无药理作用的安慰剂，药品剂型或处置上不能为受试对象识别。但应注旨在临床科研中务必遵照患者利益第一的原则，只有无特效治疗的慢性病，方可使用安慰剂；③实验条件对照，对照组不施加解决因素，但施加某种与解决组相似的实验条件。实验条件涉及操作技术、被试因素的溶媒或容量等。凡对实验效应产生影响的实验条件，宜采用此法；④原则对照，用现有的原则办法或常规办法做对照。在观察评价某种药品或疗法对某病的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重症和有特殊疗法的疾病，均应用已知的有效药品、有效疗法或公认的原则疗法作对照。应当指出，临床疗效判断仅有本身前后对照是不够的，由于许多疾病的发生、发展与时间、季节等因素有关。另首先，对于绝大多数疾病而言，历史对照也是次要的，由于随着年代的变迁，许多条件发生了明显变化；但现在认为的“不治之症”的疾病，还能够历史作为潜在对照。（2）随机化原则：在实验研究中，不仅规定有对照，还规定各组间除了解决因素外，其它可能产生混杂效应的非解决因素在各组中（对照组和实验组）尽量保持一致，保持各组的均衡性。贯彻随机化原则是提高组间的均衡性的一种重要手段，也是资料统计分析时，进行统计推断的前提。随机化抽样的目的就是要使总体中每一种研究对象都有同等机会被抽取分派到实验组或对照组。随机抽样又根据医学研究的范畴大小、专业类型和研究对象的不同而有所区别。如用流行病学办法研究人群中的流病和非流病题目采用单纯随机、系统、整群与分层抽样。实验研究时，采用完全随机分派或分层随机分派。小动物实验大多数先配对或配伍组，然后“对”内或“伍”内进行随机分派，但大动物多半先分层后在层内随机分派。随机化抽样的基本办法有随机数学表、计算器随机数学法和抽签法等，研究者可视具体状况而定。（3）重复的原则：要使统计量（样本指标）代表参数（总体指标），除用随机抽样办法缩小误差外，重复实验是确保明验成果可靠的另一基本办法，这是实验设计的另一基本原则。实验规定有一定的重复次数，其目的是使均数逼真，并稳定原则差，只有这样来自样本的统计量才干代表总体的参数，统计推断才含有可靠的前提。如出名的ARDSNET研究，采用严格的随机对照办法，将4～6ml/kg小潮气量通气方略与常规的10～12ml/kg的潮气量通气方略进行了比较，最后发现小潮气量通气方略明显减少ARDS患者的病死率，是治疗ARDS的里程碑式的研究。前瞻性的临床研究中，有来自研究者和研究对象的主观偏见，这种偏见可产生于设计阶段，也可产生在收集资料阶段，这种偏倚（bias）也可影响研究成果的真实性和可靠性，避免这种偏倚的有效办法是盲法。盲法分三种，即单盲、双盲和三盲。单盲：仅研究者懂得分组状况，研究对象不懂得自己属于哪一组；双盲：研究者和研究对象都不懂得每个对象分派到哪一组，需要第三者来安排、控制整个研究

三盲：研究者、研究对象和资料收集和分析者均不懂得分组状况；开放法：研究者、研究对象都理解分组状况。3．四大方案当有了好的选题后，则需要选择实现选题目的的设计方案。根据研究工作开始执行的时间点，相对于原始资料来源所处的时间及特点，科研设计普通分为前瞻性、回想性、横断面以及描述性四大类设计方案，同时还要选择对的的资料分析和统计学办法以确保科学研究的有效实施与实现。4．临床医学科研设计的准备程序第一步是选题，就是想研究或准备解决的问题。某一疾病尚未解决的病因、发病机制、诊疗、治疗、防止等。要注意创新性（基础研究世界第一，应用研究效益第一），科学性和应用性，设计实验方案的现有临床强手，又有科研高手。第二是立题要有明确的目的性。是提高对疾病发生发展规律的认识还是改善诊疗、治疗和防止的办法，以提高医疗质量和防治水平。第三是查找医学文献。医学文献按性质可分为：①原始文献（一次文献），来源于多个医学杂志，学报及学术会议论文等；②文献索引（二次文献），将分散的文献加工、整顿、编排、形成含有系统性的文献目录，即检索工具，如目录、索引等（查找和运用方便），通过它能够找出原文的出处；③综述、专著、进展、指南、手册等（三次文献）是对原始文献的系统整顿，有选择地加以概述并进行分析综合，条理性强，对问题阐明更为详尽深刻；④光盘统计的书目、刊物索引（四次文献），由计算机进行检索。二、医学研究的伦理原则与《赫尔辛基宣言》临床科研设计涉及医德与医学伦理学的问题。临床医学研究的目的是为理解除患者的痛苦，增强患者的健康，因此研究办法要符合医德规定，治疗性实验的实验方法或药品，涉及对照性治疗方法在内，一定要有科学根据，并且要安全有效。务必要遵照世界医学会制订的有关人体实验的《赫尔辛基宣言》。《赫尔辛基宣言》全称《世界医学协会赫尔辛基宣言》，于1964年在第18届世界医学协会年会上通过，分别在1975、1983、1989、1996、、和进行了六次修正，另外，和分别对第29条和30条进行了补充。该宣言制订了涉及人体对象医学研究的道德原则，是一份针对以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件。《赫尔辛基宣言》全文被作为我国《药品临床实验质量管理规范》的附录，宣言在我国含有法律拘束力。宣言共分三部分32条，强调了医学研究运用于人体时应遵照的基本原则，涉及接受测试者需要在苏醒下同意；接受测试者需要对实验有概括理解；实验目的是为将来谋求办法；人体测试前须先有实验室或动物实验研究基础；若实验对人体身心有损，需立刻停止实验；要先拟好测试失败的赔偿方法，才可在正当机关的监督下，再由含有资格者进行实验等，不能为谋取个人名利