美国欧洲（新版）结节病诊治指南与共识解析

美国/欧洲最新结节病诊治指南与共识解析共识对肺结节病提出了诊治及随访推荐意见，但除对心脏结节病稍有全身多系统结节病的治疗进行了介绍[3]。这三份共识与指南既很好地涵盖了结节病的诊断、评估、监测、治疗和随访，又各有现将这三份共识与指南中上述几个方面主要内容进行总结与分析，以方便临床医师在实践工作中借鉴。结节病一直被定义为病因和发病机制不明的系统性肉芽肿性疾病，目前国内外共识、指南中均认为结节病的诊断无客观的“金标准”,意味着需要综合患者的临床表现、实验室检查、影像学检查和组织病1.1临床表现和体征结节病患者的临床表现具有异质性。部分患者起病隐匿，无明显的肺结节病患者多数无任何临床症状，部分患者可出现咳嗽、呼吸困难、胸闷和胸痛症状。当出现劳力性呼吸困难时，需要考虑结节病累及肺间质可能，以及是否存在肺动脉高压、心脏结节病可能。特别是需要引起临床医师注意。心脏累及还可出现心悸、晕厥、持续心律失视物模糊、视野缺损、疼痛和畏光等表现。部分患者可出现发热、盗汗、疲劳、体重下降和肌肉疼痛等全身非特异性表现，其中BTS共识中强调关注患者是否出现疲劳和情绪障碍的表现[1]。另外结节病也可呈现特异性的临床表现和体征：表现为发热、肌肉水肿，腮腺或伴颌下腺腺体肿胀、持续性发热和面神经麻痹的Heerfordt综合征、冻疮样皮疹表现等[2]。上述对诊断结节病具有一1.2结节病影像学表现像特征进行了阐述。呈现典型CT特征包括：双侧对称、界限清楚、均影、肺容积减少、肺结构扭曲变形、牵拉性支气管扩张，空气潴留/马(发热、盗汗、体重下降的临床表现),影像学有双侧肺门对称性淋巴结图片结节病累及其他脏器可呈现具有提示意义的影像学表现。如中枢息时三尖瓣反流；泌尿系超声发现肾脏结石等[2]。临床医师可通过上1.3实验室检查及其他检查酶升高至3倍正常高限；中青年患者心电图发现Ⅲ°房室传导阻滞等，现和体征时，需要结合影像表现、病理特征、实验室化验及其他检查1.4结节病病理学组织病理学是诊断结节病的重要条件，ATS指南详细阐述了结节病现零星肉芽肿；形态学特征呈现疏松结缔组织包绕单个核吞噬细胞/多大量淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞和浆细胞等炎症浸润表现的这提示临床医师不能因为组织病理学发现肉芽肿，就想当然诊断ATS指南、BTS共识均建议病理组织标本首选在浅表、方便获取的BTS共识建议当胸部X线呈现双侧肺门淋巴结肿大伴结节性红斑和关肺结节病部分患者支气管镜检查呈现结节样改变，可行活检获取管镜检查未获得病理诊断、或诊断不确定而临床又考虑诊断结节病时，需要同患者进行沟通，决定是否再次进行有创检查。支气管镜冷冻肺2结节病的鉴别诊断结节病的诊断需要排除其他原因导致的肉芽肿性疾病。ATS指南从肉芽肿性疾病的角度展开，涵盖了全身系统结节病的鉴别。按照感病的相关检查、实验室检查和临床特征作出提示。感染性肉芽肿疾病中涉及微生物以分枝杆菌、真菌为主。能够累及三个以上器官或组织的微生物包括结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、布氏杆菌、曲霉菌、组织胞浆菌、隐球菌、弓形体和血吸虫。分枝杆菌感染均可累及肺、淋巴结、皮肤、肝脏和骨髓，是结节病需重点鉴别的疾病。微生物鉴定阳性仍是诊断分枝杆菌感染的金标准，需要临床医师综合组织抗酸染色、分子检测等手段来确诊。其他相关疾病可通过特征性化验、检查明确诊断。指南中列出累及病灶分布，为球菌病肉芽肿不累及淋巴结等。非感染性疾病中需要鉴别的常见疾病包括恶性肿瘤、自身免疫性巴瘤、肿瘤结节病样反应、朗格汉斯组织细胞增生症、IgG4相关疾病和药物相关肉芽肿性疾病等。当结节病出现多个器官组织累及时，需要考虑以上疾病可能，可通过有针对性的问病史、检查和实验室检查眼、鼻窦、腮腺、唾液腺、泪腺、心脏、脾脏和肌肉，按照感染和非结节病是可累及全身多系统器官的疾病，特别是存在肺外结节病3结节病的评估和监测器官功能障碍、出现导致残疾、影响生活质量的风险等[3],从而为后续治疗决策提供帮助。这应作为结节病管理中的重要环节之一，临床3.1肺结节病评估和监测于评估肺结节病自愈及是否需要激素治疗有一定帮助。虽然肺结节病的影像学分期对预后评估具有一定价值，但受到观察者间一致性的限患者肺功能检查多数正常，部分患者可出现限制性或阻塞性通气功能[10]。BTS共识认为肺功能检查不能反映非肺纤维化的肺结节病患者疾病活动性或症状负担。但对于累及肺间质、出现肺纤维化的肺结节对肺纤维化进行客观评价，评估疾病的进展情况。另降变化来评估肺功能受损情况[1],并建议对接受积极监测或治疗的结节病患者定期进行的肺功能检查。3.2肺外受累器官的评估和监测BTS共识建议对肺结节病患者常规进行肺外器官是否受累进行筛明。系统评价发现，眼部结节病患病率约为26%,其中83%的患者评估无肝病临床表现或肝受累证据时，ATS指南推荐进行血清碱性磷酸酶存在肉芽肿的比例达96%[2]。有研究表明肝肉芽肿通常与碱性磷酸酶血清碱性磷酸酶检测。结节病中钙代谢异常可导致高钙血症、高尿钙，出现肾结石和肾功结节病中发生率较低、目前的研究证据质量低，但考虑到结节病高钙血症可导致肾功能不全的严重影响，以及血清钙检测并不增加患者的强烈推荐进行血清钙水平检测。BTS共识建议对有肾结石的结节病患者进行24h尿钙化验。另外为减少激素治疗出现的骨质疏松，临床上及尿钙水平均进行检测。另外ATS指南还建议通过血清肌酐、血常规、心电图等化验检查，对即使无相关临床症状和体征的结节病患者，是否累及肾脏、血液系统、心脏进行评估。上述化验及检查是临床医师常规开展的化验检查，心脏累及是结节病导致死亡的重要原因之一。对于无心脏病症状进行24h动态心电图或心脏超声筛查是否累及心脏，但专家组认为上述检查风险低，因此临床医师可根据实际情况开展。对怀疑诊断心脏对所有出现心悸的结节病患者，进行24h动态心电图检查心脏核磁检查。但对于结节病患者常规进行心脏核磁或PET-CT筛查，目前尚无足够的临床依据。肺动脉高压同样是结节病导致患者死亡的重要原因之一。肺动脉高压通常是结节病肺纤维化的并发症，而不是孤立的肉芽肿性血管病过心脏超声进行筛查。欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会指南建议测量静息时三尖瓣反流速度，以确认对疑似肺动脉高压和存在其他超声心脉高压的结节病患者，是否进行心脏漂浮导管检查需要结合患者实际大约23%结节病患者，在基线评估后的3年内可出现新的疾病表视物模糊、视野缺损、疼痛、畏光等),胸痛、心悸、晕厥、持续性心压的临床表现、体征及影像学表现，建议启动眼科、心脏及肺动脉高压相关检查进行评估[2]。目前临床上缺少客观评价全身结节病活动性水平评估疾病活动性[1],但也指出ACE对治疗效果和未来病情预测的疾病活动、监测治疗后反应提供相对客观的信息[14]。英国皇家放射开展更大规模的研究予以明确。所受累的器官、范围，也是对治疗前结节病累及器官功能影响的严重何时开始启动治疗、何时调整治疗方案。ATS指南相对于BTS共识，展临床诊疗工作。但我们也看到，目前国内外指南共识中一直沿用胸部X线的Scadding分期，而X线对于评估肺间质累及受到限制。2019年国内肺结节病共识中建议对初诊、疑似的肺结节病患者，常规进行4结节病治疗及的不同器官出发，提出了具体治疗的循证建议。上述共识及指南均相关的不良反应。另外BTS共识强调了结节病管理过程中患者的重要反应。4.1肺结节病治疗肺结节病患者存在自愈性特点：I期肺结节病的自发缓解率为降>15%;肺容积<70%或FVC下降10%;出现进行性呼吸困难加重，无论激素治疗[1]。肺结节病激素初始剂量建议为泼尼松20~40mg/d,维持可适用于表现为气管镜下黏膜多发结节，且不需要全身激素治疗的胸内结节病患者[16].我国专家共识认为大部分患者不需要全身激素治疗，以对症支持治疗为主，针对结节红斑和关节炎可使用非甾体类消炎药、秋水仙碱等。致无法耐受的不良反应，或严重肥胖、糖尿病、骨质疏松和高血压等考酚酯、来氟米特等。临床医师需要注意免疫抑制剂治疗过程中出现的骨髓抑制、机会致病菌感染及肝肾毒性等不良反应，并指导患者定用英夫利息单抗治疗。有研究表明英夫利息单抗联合甲氨蝶呤或硫唑4.2肺外器官、组织结节病治疗ERS指南对于局部治疗无法控制的皮肤结节病、有功能异常证据心脏结节病患者的死亡风险高，特别是出现左心室功能降低的结病心脏累及的患者比例在25~30%左右[2示与心脏结节病的发病率或病死率的风险增加相关[22,24-25]。专家组基于糖皮质激素治疗可改善心脏结节病患者左心室射血功能[24,26],强推荐使用糖皮质激素治疗(同时使用或不使用其他免疫抑制剂)。有研究提示心脏传导阻滞通常是心脏受累的早期迹象，并可能是对激素有反应的最佳时机[27]。目前口服激素治疗心脏结节病的最佳剂量和疗程不详，但分析提示起始剂量高于0.5mg/kg的泼尼松没有比起始剂量为包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、来氟米特和环磷酰胺，未发现比单独使用激素治疗效果更好。临床医师需要重视对结节病患者的心不要过早撤除激素治疗。结节病可影响包括颅神经、脑、软脑膜和周围神经在内的神经系统任何部分。有症状的神经系统结节病在结节病患者中占5%~20%[29],可出现面神经麻痹、视神经炎、无菌性脑膜炎和脑积水等表现，严重影响患者生活质量。神经系统结节病是导致死亡的重要目前没有足够的证据表明，除甲氨蝶呤外的免疫抑制剂对神经结节病当患者接受激素和二线药物治疗后疾病仍持续不能控制，建议加用英夫利昔单抗治疗。神经结节病因可累及中枢、外周或脊无统一的治疗决策，不同的治疗方法取决于累及部位和影响的严重程对于局部治疗无法控制的皮肤结节病和活动性皮肤病变患者，ERS指南建议口服糖皮质激素治疗。当接受糖皮质激素和(或)其他免疫抑利昔单抗治疗。小纤维神经病可导致的神经症状和自主神经功能异常，严重影响议。在针对其干预治疗之前，需要排除疲劳是否与患者甲状腺功能障碍、神经内分泌紊乱、精神障碍(特别是抑郁症)、阻塞手段。治疗上ERS指南建议首先进行6~12周的肺康复锻炼改善症状。醋甲酯或阿莫达非尼治疗8周观察效果和耐受性，而BTS共识建议权衡利弊条件下，单独使用小剂量泼尼松或泼尼松联合羟氯喹缓解疲劳服药6~12个月后进行停用类固醇治疗的试验。有报道近1/4的患者此需要对激素治疗后的患者进行定期随访和监测。目前结节病的治疗仍以激素治疗为主，涉及到具体的器官组织累进行更多的多中心研究进行验证和探索。BTS共识中明确了结节病随访的目的和内容。主要在于观察患者随访的内容与ATS指南进行