某药业集团产品说明书：地佐辛注射液

核准日期：地佐辛注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：地佐辛注射液商品名：加罗宁英文名：DezocineInjection汉语拼音：DizuoxinZhusheye【成份】地佐辛化学名称：(-)-[5R-(5,11,13S*)]-13-氨基-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-3-醇化学结构式：分子式：C16H23NO分子量：245.36【性状】本品为略带粘稠无色的澄明液体。【适应症】需要使用阿片类镇痛药治疗的各种疼痛。【规格】1ml：5mg【用法用量】肌注：推荐成人单剂量为5～20mg，但临床研究中的初剂量为10mg。应根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身体状况及服用其它药物的情况调节剂量。必要时每隔3～6小时给药一次，最高剂量20mg/次,一天最多不超过120mg/天。静注：初剂量为5mg，以后2.5～10mg/2～4小时。【不良反应】国外临床研究中发生不良反应为：1．恶心、呕吐、镇静及注射部位反应发生率为3～9%。2．头晕发生率在1～3%。3．出汗、寒战、脸红、血红蛋白低、水肿、高血压、低血压、心率不齐、胸痛、苍白、血栓性静脉炎、嘴干、便秘、腹泻、腹痛/紧张、焦虑、神志不清、叫喊、错觉、睡眠不好、头痛、谵语、抑郁、呼吸抑制、呼吸系统症状、肺不张、复视、语言含糊、视力模糊、尿频、尿等待、尿潴留、瘙痒、红斑、等发生率<1%。未见明确因果关系的不良事件有：碱性磷酸酶及血清谷草转氨酶升高、打呃、耳充血、耳鸣。国内临床研究中发生不良反应为：单次用药组：轻度恶心发生率为1.4%。一周用药组：轻至中度的呕吐、恶心和头晕发生率29.4%。【禁忌】对阿片类镇痛药过敏的病人禁用。【注意事项】本品含有焦亚硫酸钠，硫酸盐对于某些易感者可能引起致命性过敏反应和严重哮喘。本品具有阿片拮抗剂的性质，对麻醉药有身体依赖性的病人不推荐使用。本品为强效阿片类镇痛药应在医院内使用，以便及时发现呼吸抑制和进行适当治疗。对于脑损伤、颅内损伤或颅内压高的病人，使用本品产生呼吸抑制可能会升高脑脊液压力。对此类患者仅在必要时使用，要尤为注意。本品可引起呼吸抑制，患有呼吸抑制、支气管哮喘、呼吸梗阻的病人使用本品要减量。本品经过肝脏代谢和肾脏排泄，肝、肾功能不全者应用本品应低剂量。胆囊手术者慎用本品。使用本品的患者在药物作用存在时，不应开车或操作危险的机器。阿片类镇痛药、普通麻醉剂、镇静药、催眠药或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）与本品同用会产生添加作用。因此，联合治疗时，一种或全部药物的剂量都应减少。本品与酒精和/或其它中枢神经系统抑制剂合用可能对病人产生危害，不在医疗环境控制下，酒精成瘾或服用这类药物的病人慎用本品。本品溶液变色或有沉淀则停止使用。地佐辛在动物滥用倾向性试验中已替代吗啡，在滥用倾向试验中有经验的药物滥用者认为地佐辛为麻醉品，但在药物的进展中，未发现临床滥用的迹象。地佐辛是混合的阿片激动-拮抗剂，比吗啡、度冷丁这种纯阿片类药物滥用倾向低。但所有这类药物对某些人均有滥用倾向，尤其是那些曾经滥用阿片类药物或依赖者。在动物试验中，地佐辛诱导身体依赖的能力有限，在临床使用中未见本品耐受性和依赖性增强。【孕妇及哺乳期妇女用药】1．妊娠期注射本品的安全性未被确定，仅在权衡利弊后，对胎儿有利的情况下方可使用。2．在分娩过程中使用本品的安全性未知，认为对母婴均必要时才使用本品。3．未确定本品是否通过乳汁排泄，因此哺乳期妇女不推荐使用本品。【儿童用药】18岁以下患者用药的安全性和有效性尚未确定。【老年用药】与所有强效、混合的阿片类激动-拮抗镇痛剂相似，本品有可能产生显著的呼吸抑制、减少供氧量，也有可能改变老年人的精神状态或诱发谵妄。虽然临床研究尚不充分，但老年人使用本类药物应减少最初剂量，随后剂量个体化。【药物相互作用】尚不明确。【药物过量】本品在临床试验中未发生药物过量事件，根据临床前药理研究，用药过量将产生呼吸抑制、心血管损伤及谵妄。非耐受健康受试者，最大无毒性剂量为30mg/70kg。治疗：怀疑使用本品过量可静注纳络酮治疗，并持续观察病人的呼吸及心脏状态和采取适当的辅助治疗措施，如：氧气、输液、血管加压药及帮助或控制呼吸。【临床试验】本品临床试验由北京大学中国药物依赖性研究所负责组织实施，由北京大学第一医院、北京大学人民医院、上海第二军医大学长征医院和天津医科大学肿瘤医院4个试验中心协同完成。临床试验采用多中心随机双盲双模拟对照试验和开放试验，评价地佐辛注射液术后镇痛及癌症镇痛的有效性和安全性。给药方法根据临床方案规定的病例入选标准和病例排除标准，将入选受试者按就诊先后顺序入组，发放已随机编盲的试验药品，给药方法分为一下三种：1.单次给药，用于骨科和普通外科手术后镇痛，试验组：地佐辛注射液2支，一次肌注，对照药：度冷丁注射液及其模拟药各1支，一次肌注，以上用药1小时后若无效，可使用其他镇痛药；2.一周给药，用于癌症止痛，试验组：地佐辛注射液2支，肌注，q6h，连续用药1周，对照组：硫酸吗啡注射液及其模拟药各1支，肌注，q6h，连续用药1周，以上若用药第3日仍无效（即疼痛强度评分≥4），即视为无效病例，可改用其他镇痛药；3.开放试验，用于泌尿外科手术后镇痛。使用地佐辛注射液2支，一次肌注，若用药后1小时后无效，可再使用地佐辛注射液1支。研究对象术后疼痛和癌症疼痛患者。主要观察指标1.疼痛强度：由患者记录或由患者提供数据，医务人员记录。2.疼痛缓解度：由医务人员根据病人疼痛缓解的临床表现如睡眠、情绪、体位等变化情况参照疼痛缓解程度进行综合判定予以记录。0度：未缓解；1度：轻度缓解；2度：中度缓解；3度：明显缓解；4度：完全缓解。记录时间与疼痛强度同步。临床试验结果本品临床共入选受试者239例。双盲对照试验单次给药用于术后疼痛入选144例患者，其中有4例患者因肝功能异常不符合入选条件被剔除。进行疗效和不良反应评价的均为140例，其中使用试验药和对照药的各为70例。受试者的一般情况经统计学分析试验组和对照组的年龄、性别和体重的组间差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。双盲对照试验一周给药用于癌痛共入选63例患者，其中地佐辛组有3例患者（2例因发生不良事件，1例因缺乏疗效），吗啡组有4例患者（因发生不良事件）于中途退出试验，仅用药一天。参与疗效评价的为56例，其中地佐辛组31例，吗啡组25例，参与安全性评价的为63例，其中地佐辛组34例，吗啡组29例。受试者的一般情况经统计学分析试验组和对照组的年龄、性别和体重的组间差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。开放试验单次给药用于泌尿外科术后疼痛入选32例患者，其中2例因不符合入选条件，1例因给药方法不符合方案要求被剔除，进行疗效和不良反应评价的均为29例，其中男19例、女10例，平均年龄为46.2±12.6岁，平均体重为70.0±10.3公斤。有效性评价：本试验以我国目前最常用的术后镇痛药度冷丁为对照药，用于手术后中、重度急性疼痛，结果显示两药起效较快，用药0.5小时后即看到明显的镇痛效果，试验组用药后0.5小时中度以上疼痛缓解率达60.0%，用药后4小时达100.0%并一直保持到用药后6小时。对照组用药后0.5小时的中度以上疼痛缓解率为64.3%，4小时为97.1%，6小时最高为98.6%。经统计学分析，两组用药后各时点的疼痛强度差、疼痛缓解度、有效率及总有效率的差异均无统计学意义。表明10mg地佐辛与50mg度冷丁具有相当的镇痛强度、起效时间和作用持续时间。另从29例泌尿外科术后中、重度疼痛患者的用药结果同样表明地佐辛有良好的镇痛作用。以硫酸吗啡为对照药，用于中、重度癌痛患者时，用药后1小时试验组和对照组分别有87.1%和76.1%的患者疼痛有不同程度的缓解。在以后的用药过程中，试验组和对照组中度以上缓解率分别是保持在54.9%～95.8%和64.0%～96.0%之间。经统计学分析，用药后两组各时点疼痛强度差的差异无统计学意义；两组仅用药第3天20点疼痛缓解率的组间差异有统计学意义（P=0.0303），其余各时点的疼痛缓解率和中度以上缓解率的差异均无统计学意义；两组有效率及总有效率的差异无统计学意义。表明10mg地佐辛与10mg硫酸吗啡对中、重度癌痛有相似的镇痛效果。安全性评价：本品临床研究中未发生严重不良事件，一次给药后对患者的呼吸、心率和血压无明显影响，试验组和对照组的不良反应发生率为1.4%和2.9%，一次给药开放试验组未发生不良反应。一周给药试验组和对照组的不良反应发生率分别为29.4%和31.0%；主要有呕吐、恶心和头晕等。用药对两组患者的心率、呼吸及血压无明显影响，用药前后血、尿常规、肾功能、肝功能和心电图未见异常变化。表明地佐辛的安全性与吗啡、度冷丁相似。结论：地佐辛注射液多中心临床试验结果说明其是一种镇痛强度和安全性与吗啡相似的强镇痛药，对中、重度疼痛有良好的镇痛效果和较好的安全性。【药理毒理】药理作用地佐辛是一种强效阿片类镇痛药。地佐辛能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。当稳态血药浓度超过5～9ng/ml时，产生缓解术后疼痛的作用；当平均峰浓度达到45ng/ml时则出现不良反应。出现最大镇痛作用的时间比血药浓度达峰时间晚20～60分钟。毒理研究生殖毒性大鼠静脉注射或肌肉注射给予地佐辛，可见母体大鼠体重和摄食量、幼仔体重呈剂量依赖性降低。在小鼠、大鼠、家兔致畸敏感期毒性研究中未见致畸作用。【药代动力学】注射本品可完全快速吸收，肌注10mg达峰时间为10～90分钟，平均血药浓度为19ng/ml(10～38ng/ml)。5分钟内静注10mg，平均终末半衰期为2.4小时(1.2～7.4小时)，平均分布体积为10.1L/kg(4.7～20.1L/kg)，平均全身清除率为3.3L/hr/kg(1.7～7.2L/hr/kg)。剂量超过10mg时，呈非线性代谢。静注5、10mg，剂量与血药浓度呈正比，但静注20mg后与5、10mg相比，AUC大25%，全身清除率低20%。约有所用剂量的2/3是由尿排泄，其中有1%为原形药，剩余的是葡萄糖苷酸的共扼物。未对地佐辛的蛋白结合率进行研究。静注10mg本品，不改变肝硬化患者的全身清除率，但分布容积与半衰期比正常者增加30～50%，不知本品的游离浓度在肝硬化病人中是否发生了变化。肾功能不全对本品的动力学影响未进行研究。因为本品主要是以葡萄糖苷酸的共扼物由尿排泄，肾功