厂房设施与设备

厂房设施与设备系统11/28/20231.设施设备系统－概要设施系统清洁和维护设施布局，防止交叉污染〔包括来自非药用物料的加工产生的〕的人流和物流用于高致敏物料〔如青霉素，β-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等〕的专用区域或污染控制11/28/20232.设施设备系统－概要公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施

执行变更的控制系统

厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用

培训和人员资格确认

11/28/20233.设施设备系统－概要设备系统适宜的设备安装，运行，性能确认符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及适宜的位置在工艺条件下，设备外表不应因起反响，释放或者吸收物料而改变物料质量设备〔如反响罐，储罐〕和固定安装的工艺管路应进行适当的标识11/28/20234.设施设备系统－概要与设备操作有关的物质〔如润滑剂，加热液或冷却剂〕不应与起始物料，中间体，最终的APIs以及容器接触应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验证和平安11/28/20235.设施设备系统－概要用可追溯到已检定标准的标准来进行校验设备发生变更时的控制系统任何偏差的文件〔关键偏差的调查应包含在质量系统内〕培训和人员资格确认11/28/20236.设施系统-设计和结构选址、设计和建造应当便于清洁，维护和生产操作应尽量减少潜在的污染,限制有害微生物的污染布局和空气处理的设计和结构应当防止交叉污染物流和人流的设计应当能防止混淆或污染11/28/20237.设施系统-设计和结构洁净区设施内外表：平整、光滑、严密、无裂缝、不脱落颗粒、不积聚灰尘水池、地漏使用水封墙与地面交界处的处理便于清洁和消毒11/28/20238.设施系统-设计和结构指定区域进厂物料的标识、待验取样区域〔应防止污染〕待验〔中间体、APIs〕已放行物料的贮存不合格品操作〔生产、包装、实验室〕11/28/20239.设施系统-公用设施范围蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节仅包括规定为所输出物质不进入API的公用设施，例如冷却用水/夹层加热用水确认并监控设计确认〔DQ〕安装确认〔IQ〕运行确认〔OQ〕性能确认〔PQ〕系统图11/28/202310.设施系统-公用设施设计和构造应防止污染和交叉污染固定管道应进行标识〔内容物名称、流向〕排水应能防止空气倒虹吸空调净化系统〔HVAC〕温湿度压差风量相对负压区域过滤器〔初、中、高效〕11/28/202311.设施系统-公用设施局部防尘、捕尘设施产尘量大的区域经捕尘处理不能防止交叉污染时，不得利用回风取样、称量设施操作环境的空气洁净度等级应与生产要求一致11/28/202312.设施系统-工艺用水类别饮用水纯化水注射用水至少符合饮用水的标准应建立质量标准水处理系统应验证用于进一步加工生产无菌药品时，最终别离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制11/28/202313.设施系统-工艺用水水质类别用途水质要求饮用水①制备纯化水的水源②设备、容器的初洗应符合卫生部生活饮用水标准GB5749-85纯化水①制备注射用水和纯蒸汽的水源②非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次清洗用水③非无菌药品的配料④非无菌原料药精制应符合药典要求11/28/202314.处理技术悬浮物有机物离子微粒微生物热原凝聚沉淀+++砂过滤+++活性炭吸附++筒式过滤++++++反渗透（RO）++++++++++++++++++离子交换++++紫外线杀菌+++++膜过滤（MF）+++++++超过滤（UF）++++多效蒸馏+++++++设施系统-工艺用水11/28/202315.设施系统-工艺用水对纯化水系统的要求能防止微生物滋生和污染储罐、管道：无毒、耐腐蚀，无死角、盲管储罐通气口：0.22微米疏水性过滤器储存和分配宜采用循环方式11/28/202316.设施系统-特殊限制生产高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的药品必须使用专用的生产区高传染性、高药理活性、高毒性的原料生产，也应考虑使用专用的生产区应建立相应的措施，以防止人员和物料在各专区之间流转而造成的交叉污染任何高毒性非药物原料不能使用生产原料药的厂房和设备11/28/202317.设施系统-清洁和维护清洁规程卫生工作职责清洁方案方法设备和材料设施的维护非药用物质的管理灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂－生产活动(包括称重、研磨或包装)不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。11/28/202318.设施系统-其他照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施足够的照明废物及时处理废物储器和管道有清晰的标志足够的洗手和盥洗设施11/28/202319.设备系统-设计和结构恰当的设计、位置、大小，外表惰性便于使用、清洁、消毒和保养不与物料发生反响，释放或吸附在确认的操作范围内运行主要设备〔如反响釜、贮存容器〕和固定安装的工艺管道，应当适当标识使用食用级的润滑剂和油类11/28/202320.设备系统-设计和结构使用密闭的设备，假设使用开放设备或设备被翻开时，应能防止污染现行图纸主要设备关键装置11/28/202321.设备系统-设备保养和清洁编码系统档案系统维护被动维护预防性维护预知性维护清洗程序设备清洗职责分配11/28/202322.设备系统-设备保养和清洁清洗方案清洁方法和材料，设备拆卸和安装的方法生产结束和清洗之间允许的最大时间间隔使用前防止已清洁的设备被污染设备和用具应当清洁、存放，消毒或灭菌清洁验证和消毒方法，确认残留，微生物，内毒素的污染低于按科学方法建立的恰当的水平设备内容物及其清洁状况应标明11/28/202323.设备系统-校验按照书面程序和规定的方案周期进行校验校验记录应保存关键仪器相对于合格校验标准的偏差调查关键设备当前校验状态的标识/校验文件11/28/202324.设备系统-计算机控制系统与GMP相关的计算机化系统应当验证计算机系统软件、硬件确实认计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据防止数据丧失〔如系统关闭而数据未捕获〕的控制计算机化系统操作和维护的书面程序11/28/202325.设备系统-计算机控制系统手工输入关键性数据时，应检查输入的准确性记录并调查与计算机化系统有关的偶发事件变更控制程序，所有变更应经过正式批准、记录成文并作测试备份系统11/28/202326.设施设备系统－Q&AQ1:在一个多步反响的原料药制造工艺中，前期一些非关键的反响步骤可不可以在室外进行操作？只要最后的几步关键步骤在室内进行就可以了？A:当设备自身〔例如是密封或是闭合的系统〕可以为物料提供足够的保护，这样的设备就可以放在室外。对反响的步骤前后根本没有约束。这是由设备可不可以为物料提供足够的保护来决定的。11/28/202327.设施设备系统－Q&AQ2:对纯水系统的测试频率有什么要求？例如在使用点要求控制内毒素的纯化水取样是每天，每周，每两周还是每个月？A:测试的频率决定于水系统的设计，源水的水质和其他影响因素11/28/202328.设施设备系统－Q&AQ3:关于在同一空间内原料药制造的密闭系统允许多种产品在同一空间内制造，是不是适用于相同产品的不同批号或是不同化学物实体或是反响？A:设施必须设计得尽可能少的防止潜在的污染和交叉污染。因此在邻近的密闭反响釜中可以进行不同中间体，原料药或是工艺步骤的操作;在包装操作是一个不同的情况。没有任何隔离或是密封措施直接在一起包装是不可以接受的11/28/202329.设施设备系统－Q&AQ4:原料药制造中制造设施需要至少到达10万级标准吗？A:不用11/28/202330.设施设备系统－Q&AQ5:：Q7A要求在可能的地方必须使用食用级的润滑油。是不是意味着它可以进入到批产品中去？A:生产中必须使用这样一些物料，如果少量这些物料进入你的批产品中将带来的危害最小，但是这不是暗示可以不用调查工艺失败或工艺偏差。如果发生了灾难性密封失败，大量润滑油进入了批生产中，就必须把它当作偏差来调查并决定其对原料药或是中间体的质量影响。11/28/202331.设施设备系统－Q&AQ6:重复使用的软管是不是被认为是主要设备，因而也需要维护？A:软管不是主要设备，但是它们必须有足够的标识，维护和清洗11/28/202332.设施设备系统－Q&AQ7:是否必须为每个化合物都进行不同的独立的清洗验证？A:清洗规程的验证必须反响真实的设备使用模式。如果在同一个设备中制造几个原料药或是中间体且设备清洗的过程一样，可以选择有代表性的中间体或原料药来进行清洗验证。这样的选择必须基于溶解性，清洗的难度和根据效价，毒性和稳定性计算的残留限度11/28/202333.设施设备系统－Q&AQ8:对管线的消耗用具例如管内过滤器，O-型圈和衬垫如何归类？是不是必须把它们当作工艺助剂或是设备？A:把