IgG4相关性疾病-肝胆胰系统表现课件

IgG4相关性疾病

——肝胆胰系统表现上海交通大学医学院附属新华医院

范建高

医学博士、主任医师、教授、博士生导师，上海交通大学医学院附

属新华医院消化内科主任

上海市优秀医苑新星、上海市青年科技启明星、教育部新世纪优秀

人才、澳大利亚国立大学访问学者、美国克里夫兰医学中心访问教

授、上海市卫生系统优秀学科带头人

中国医师协会脂肪肝专委会主任委员，中国病理生理学会动脉硬化

分会委员暨国际动脉硬化学会中国分会理事，海峡两岸医药卫生交

流协会消化分会/肝病分会常委，中华肝病学会脂肪肝酒精肝学组组

长，上海市医学会肝病学分会主任委员

J

Gastroenterol

Hepatol，Alcohol，J

Dig

Dis，HBD

Int，World

J

Hepatol，中华内科/消化/肝脏/糖尿病杂志、中国动脉硬化杂志、

中国实用内科杂志等编委/常委，肝脏、胃肠病学肝病学杂志副主编，

实用肝脏病杂志执行总编辑

Arch

Intern

Med,

Hepatol,

J

Hepatol,

Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol,

Diabetes

Care等重要期刊审稿专家；国家科技部、教育

部、药品监督管理局、自然科学基金委等评审专家，上海市医疗事

故鉴定专家教师简介

范建高主任医师导读

IgG4相关性疾病是一种与IgG4相关，累及多器官或

组织的慢性、进行性、自身免疫性疾病

。今天我们

来学习一下累及到肝胆胰时有哪些临床表现及其治

疗方法学习目标了解IgG4的概况及其相关疾病了解IgG4的发病机制和流行病学了解IgG4相关疾病的临床表现、诊断、治疗内容概况2

13IgG4相关疾病的概述IgG4的发病机制和流行病学IgG4相关疾病的临床表现、诊断、治疗IgG4的概况及相关疾病

免疫球蛋白G

（IgG）

是人体Ig的主要成分，占Ig总量的75%

其中40～50%分布于血清

IgG的分型

IgG1

60～70%

IgG2

15～20%

IgG3

5～10%

IgG4

1～7%IgG4相关疾病历史认识过程

1995年Yoshida提出自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念，认为该病的发病机制与自身免疫性因素相关

2001年Yoshida报道AIP与IgG4＋浆细胞有关，提出唾液腺、

胆管和腹膜后组织等的类似病变亦有大量IgG4＋的浆细胞浸润

2003年Kamisawa首次提出IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的概念

2010年在Autoimmun

Rev杂志发表论文“一种新的综合征诞生：IgG4-RD临床谱”

2011年10月国际IgG4-RD研讨会在波士顿举行

2012年New

J

Med发表题为“IgG4-RD”综述，使一类非常疑难的疾病得到了统一命名

曾用名：IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征、IgG4

相关硬化性疾病、IgG4相关自身免疫性疾病、系统性

IgG4浆细胞综合征等

最常见的表现就是组织或脏器的肿胀，或形成局部肿块，可以发生在体内的任何部位

最主要的特点：“貌似肿瘤，却非肿瘤”，其实是一个并不罕见的风湿免疫性疾病IgG4相关疾病概述2011年国际共识IgG4相关疾病的定义

是一种与IgG4相关，累及多器

官或组织的慢性、进行性、自

身免疫性疾病

主要特征

一个或多个器官弥漫性肿胀

或局灶性肿块

血清IgG4水平显著增高

组织中淋巴细胞和IgG4＋浆

细胞浸润、伴纤维化和硬化性

改变常见的发病部位及相应疾病

胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG4+相关硬化性胰腺炎）

胆管系统（慢性硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎）

腮腺和泪腺（Mikullcz病）

颌下腺（Kuttner瘤）

眼眶（炎性假瘤）

肝脏（炎性假瘤）

乳腺（炎性假瘤）

腹膜后（腹膜后纤维化）

肺脏和胸膜（炎性假瘤和间质性肺炎）

泌尿系统（小管间质性肾炎、IgG4相关慢性硬化性肾盂炎、输尿管炎性假瘤）

淋巴结（IgG4相关淋巴结病，纵膈、腹腔内和腋窝常见）

中枢神经系统（IgG4相关漏斗部垂体炎、IgG4相关硬化性硬脊膜炎）

甲状腺（IgG4相关甲状腺炎）

皮肤（假性淋巴瘤）AdvAnat

Pathol,

2010,

17（5）:303-332发病机制和流行病学

遗传易感

日本人HLA-DRB1*0405和HLA-

DQB*0401是易感因子

韩国人中无天门冬氨酸的DQB1

与疾病复发相关

Hp感染和分子模拟

自身免疫

在AIP和Mikulicz病患血清中均

发现13.1-kDa的蛋白质，推测这可

能是IgG4相关性疾病的自身抗原

日本报道IgG4-RD的年发病

率为0.28-1.08/10万

我国尚未进行相关流行病学

调查

北京协和医院2011年启动

了前瞻性队列研究Mod

Rheumatol.

2012;22:1-14N

Engl

Med

2012;366:539-551

中老年易患，男性多见

起病隐匿，可有发热

临床谱广泛，包括多种疾病

症状因受累器官不同而异，伴器官肿大

多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、淋巴

结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状腺、心包

和皮肤等

泪腺、唾液腺、胰腺最常见

多个器官受累常常不是同时出现，而是相继发生IgG4相关疾病临床表现IgG4相关疾病实验室检查

多数患者有血液嗜酸粒细胞计数、CRP、γ-球蛋白增高，以IgG4为主的血清IgG升高

部分患者血液抗核抗体、类风湿因子、抗平滑肌抗体、抗dsDNA抗体等阳性，没有特异性

亦有报道抗碳酸酐酶II抗体、抗乳铁蛋白抗体滴度升高IgG4相关疾病的诊断线索

高度怀疑

泪腺或腮腺或颌下腺对称性肿大

自身免疫性胰腺炎

炎性假瘤

腹膜后纤维化

组织病理提示淋巴细胞增生或怀疑Castleman’s病

怀疑IgG4-RD

单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大眼部肿瘤样病变自身免疫性肝炎硬化性胆管炎前列腺炎间质性肺炎间质性肾炎甲状腺炎或甲减垂体炎炎性动脉瘤硬脑膜炎纵膈纤维化1.

一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现2.

血清IgG4升高，浓度＞1350

mg/L3.

组织病理学检查

显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化

IgG4+浆细胞浸润，IgG4+/IgG+＞40%，IgG4+浆细胞＞10个/HPF1+2+3

确定诊断；1+3

可能诊断；1+2

可疑诊断诊断标准（2011年制定）Mod

Rheumatol

2012,22:21-30

诊断IgG4-RD主要依赖组织病理学特征，其次是组织内IgG4+细胞计数及IgG4+/IgG+细胞比例

IgG4组织病理学特征：

大量淋巴浆细胞浸润

纤维化，特征性的形态为席纹状

闭塞性静脉炎注：IgG4+细胞计数的阳性界点：IgG4+/IgG+＞40%是IgG4-RD诊断的必要条件，但不能作为充分条件IgG4相关疾病专家共识2012年国际病理学界IgG4相关疾病的鉴别诊断

器官肿大性疾病：结节病、韦格纳肉芽肿、淋巴瘤、Castleman’s病

病理改变相似的疾病

血清IgG4升高的疾病：Churg-Strauss综合征等探讨血清IgG4在不同疾病中的检验价值

研究对象：280例风湿免疫疾病患者，包括干燥综合征31例、强直性

脊柱炎45例、系统性硬化症8例、RA

55例、混合性结缔组织病10例、SLE

63例、Still病12例、白塞病14例、多发性肌炎12例、皮肌炎12例、风湿性多肌痛18例。IgG4-RD患者40

例，以及50例健康成人

采用比浊法检测血清IgG4水平，正常值范围小于2000

mg/L

与疾病对照和健康对照相比，IgG4-RD组血清IgG4水平

显著增高，90%的患者大于2200

mg/L

倪丽芳,等.

河北医药

2015第21期IgG4相关疾病诊断流程图IgG4相关疾病的诊断

如果患者以单一脏器表现为主不能满足综合诊断标准时，也可根据脏器特异性疾病诊断标准进行诊断已知疾病影响器官组织已知疾病影响器官组织Mikulicz综合征唾液腺和泪腺AIPI型胰腺Kuttner’s肿瘤下颌下腺硬化性胆管炎胆管嗜酸性血管中心性纤维化眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈及其他组织非结石硬化性胆囊炎胆囊炎性假瘤眼眶、肺、肾及其他肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等肝脏纵膈纤维化纵膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纤维化腹膜后前列腺炎前列腺主动脉周围炎主动脉硬化性脑膜炎垂体炎中枢神经系统炎症性腹主动脉瘤腹主动脉淋巴结肿大淋巴结特发性低补体肾间质小管肾炎肾间质炎性假瘤、间质肺炎肺脏IgG4相关特异性疾病自身免疫性胰腺炎（AIP）

1型，IgG4相关AIP，又称淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，具

有典型的IgG4-RD

的组织学表现，是

IgG4-RD

的胰腺

表现

2

型，特发性导管中心性胰腺炎，多见胰腺小叶内中性粒细胞浸润及胰管上皮受损，与IgG4-RD无关

两种AIP经激素治疗均可缓解，但2型AIP复发率低，组织学检查是目前唯一的鉴别方法

我国AIP患者与亚洲其他地区患者相似，以I型为主，多合并硬化性胆管炎而非溃疡性结肠炎IgG4相关自身免疫性胰腺炎

IgG4相关AIP是一种慢性胰腺炎，需与胰腺癌鉴别

多见于老年男性，常有无痛性阻塞性黄疽、乏力及体重减轻

典型CT或MRI表现可见胰腺弥漫性肿大伴延迟强化，有时可出现胰周低密度环

ERCP显示长段（>1/3）主胰管不规则狭窄，不伴有远端扩张

部分患者也可表现为节段/局灶性胰腺肿大，或节段

/局灶性胰管狭窄（远端管径

<5mm）IgG4相关AIP的诊断依据

胰腺CT、MRI：弥漫性增大伴延迟增强（I

级），节段/局灶性增大伴延迟增强（2

级）

ERCP/MRCP：不伴远端扩张的长段或多发主胰管狭窄（I

级），不伴远端扩张的节段性/局灶性主胰管狭窄（2

级）

血清

IgG4：大于2

倍ULN（I

级），1～2

倍ULN（2

级）

其他器官受累（包括临床或组织学）

胰腺组织学至少3条典型表现（I

级），任意2条典型表现（2

级）

激素疗效：胰腺/胰腺外病变的影像表现在2周内缓解或消退IgG4相关AIP的判断标准

有I级影像学标准，加任意1条非影像学标准即可确诊

若仅有2级影像学表现，则需要2条及以上I级非影像学标准，或结合组织学

/

激素疗效亦可确诊

对于影像表现为

2

级标准的患者，必须行细针抽吸活检除外恶性肿瘤后，方可行激素试验性治疗

2011年日本的简化标准取消了诊断依据分级，将血清IgG4界值统一定为

1350mg/L，并且强调影像学表现为胰腺实质节段/局灶性肿大者应与胰腺癌相鉴别IgG4相关AIP病例分享

患者，男，58岁，因反复中上腹不适3月，皮肤巩膜黄染2天入院

血清ALT

185

U/L，AST

109

U/L，TB

253

umol/L，DB占62.5%

血清ANA（1:40）阳性，IgG27.6

g/L，IgG4

10.9

g/L，IgG4/IgG

39.5%

腹部彩超：整个胰腺肿大，回声减低

腹部CT增强：急性水肿型胰腺炎

腹部MRI+MRCP：急性胰腺炎

胰腺活检待做IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）

中老年男性多见，常因梗阻性黄疸、消瘦而就诊

影像改变与原发性硬化性胆管炎、胰头癌和胆管癌相似

血清IgG4水平升高，胆管周围IgG4阳性浆细胞浸润和席纹状纤维化形成

大多数伴有I型AIP，可伴有IgG4相关性泪腺炎、涎腺炎及后腹膜纤维化

40%的患者有皮炎、湿疹、哮喘和鼻窦炎等过敏史

常有肝酶升高，其中ALP和GGT升高最为常见

伴胆管狭窄者有不同程度血清胆红素升高

血清IgG4≥1350mg/L和/或IgG4/IgG≥40%

外周血EOS（≥600个/mm3）和IgE水平升高

血清IgG升高、ANA和RF阳性率分别为56%、44%和16%IgG4-SC实验室检查

影像学显示胆管壁的内外缘成环形均匀增厚，不仅出现在狭窄部分，也见于胆道造影下形态正常的部分

合并AIP者，由于胆管增厚和胰腺肿胀压迫，常出现总胆管下端狭窄，汇合处胆管狭窄后继发性胆管扩张

原发性硬化性胆管炎在胆管造影下呈现带状狭窄、串珠样改变、树枝状影像和憩室状突起IgG4-SC影像学表现

主要病理特征为胆管周围大量淋巴－浆细胞性炎症反应，

席纹状纤维化形成和闭塞性静脉炎，胆管壁大量IgG4阳

性浆细胞浸润，免疫组化显示IgG4阳性细胞>10个/高倍

视野

尽管胆管周围有密集的炎症反应，但胆管上皮细胞一般不受损IgG4-SC病理学表现

2009年美国梅奥诊所从组织学、影像学、血清学、其他

脏器累积和治疗反应五方面提出了IgG4-SC的诊断标准，

简称HISORt标准

2012年日本学者提出IgG4-SC的国际诊断标准，建议从

影像学表现、血清IgG4水平、肝外脏器累及和组织学特

征四个方面来综合判断IgG4-SC的诊断IgG4-SC病例分享

男，89岁。因乏力2周皮肤黄染伴双下肢水肿1周入院

血液ALT

62U/L，AKP

568U/L，GGT

644U/L，ALB

28.7

g/L，TB

92umol/L，DB占72.8%，IgG：30.7g/L

，IgG4：

21.4g/L，IgG4/IgG：69.8%

腹部B超：慢性肝病表现。胆囊及总胆管显示不清，肝内胆管轻度扩张，脾脏肿大

腹部CT增强扫描：肝内外胆管弥漫性增厚伴肝内胆管扩张，炎症首先考虑，肿瘤尚不能完全排除

试验性激素治疗4周，复查CT和MRCP提示肝内外增厚扩大的胆管恢复正常IgG4相关肝病

IgG4-RD累及肝脏导致的非胆管病变统称IgG4相关肝病

主要表现为炎性肿块或汇管区炎症，前者以淋巴浆细胞型炎

性假瘤为主，几乎均伴有硬化性胆管炎；后者与AIH的临床及

病理表现相似

日本报道，3.3%

的I型AIH患者血清及组织IgG4升髙，汇管区

IgG4阳性浆细胞>5个/HPF，对激素应答较普通AIH快且维持

缓解更久，提示可能与

IgG4相关

目前文献报道的

IgG4相关AIH，大多缺乏其他IgG4-RD的主要影像学及组织学特点，为此诊断仍值得推敲IgG4相关疾病的治疗概况

没有统一的治疗方法

大部分患者糖皮质激素治疗有效

用法不一，500mg/d甲强龙冲击，3d后口服中小剂量维持，或者直接口服强的松30-40mg/d，病情改善后逐渐减量

血清IgG4的水平能反映疗效并用于监测是否复发

脏器硬化纤维化往往可不逆，通常难以治愈

主张激素与甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺等免疫抑制剂联用

亦有报道认为利妥昔单抗、硼替佐米有一定疗效中华风湿病学杂志

2012;16（12）:793-795IgG4相关肝胆胰疾病的治疗方案

IgG4-RD

的治疗时机主要取决于受累器官功能障碍程度，而非疾病累及范围

IgG4-AIP的治疗指征为有梗阻性黄疸、腹痛、腰背痛，或有症状的胰腺外病变

鉴于IgG4-SC在数月内可进展至终末期肝病，一经确诊就需治疗

激素为一线治疗用药，90%

以上的患者应用激素后可出现临床症状缓解、血清

IgG4水平降低及影像学改善

维持治疗方案目前仍有争议，亚洲学者多主张用泼尼松

2.5～5

mg/d

维持治疗至少3

年，部分欧美学者则建议在激素治疗3月内

停药

除激素外，硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯及甲氨蝶呤等其他免疫抑制剂也可用于维持治疗，但其疗效尚缺乏足够的临床证据支持

起始剂量泼尼松0.6mg/kg/d，维持2～4周，3～6月内渐减至5mg/d，以后2.5～5

mg/d维持3年J