中西医药物对动脉粥样硬化作用机制的研究进展

中西医药物对动脉粥样硬化作用机制的研究进展

动脉硬化（as）是导致相应器官和组织供应不足、冠状动脉粥样硬化和其他心脑血管疾病的最重要原因。AS斑块形成的关键一步,是巨噬细胞或平滑肌细胞通过其表面的清道夫受体(scavengerreceptor,SR)结合并不断摄取修饰的脂蛋白,致使胆固醇及胆固醇酯(CE)在细胞内聚集,形成泡沫细胞。现就近年来关于SR与AS关系及中西医药物对SR的干预和影响作一综述。1as形成的主要分子1976年Goldstein发现巨噬细胞内的胆固醇大量蓄积是因为有一种糖蛋白受体可以无限制摄取化学修饰的低密度脂蛋白(LDL),此受体即是SR。SR是一类结构多样化的糖蛋白受体,分布于巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞等细胞上,具有广泛的配体谱和功能。现已知SR与AS、固有免疫反应、细胞黏附、信号传导、细胞增殖以及细胞凋亡等均有不同程度的关系。已经发现的SR分为A、B、C、D、E、F、G等几大类型。就AS形成方面,SR可以介导平滑肌细胞摄取氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL),从而使平滑肌细胞转变成泡沫细胞,并导致细胞增殖或凋亡;另外SR还可以介导内皮摄取ox-LDL,使内皮分泌多种细胞因子,最终导致血管系统的紊乱。现阶段已明确的能在AS病变部位检测到,在泡沫细胞的形成中发挥作用的SR包括:SR-A、CD36、SR-BⅠ(SR-B)、CD68(SR-D)、LOX-1(SR-E)、SREC(SR-F)及SR-PSOX(SR-G)。其中SR的A型(SR-AⅠ、SR-AⅡ)和B型(SR-BⅠ、CD36)与AS密切相关。SR-A和CD36是吞噬变性低密度脂蛋白(LDL),形成泡沫细胞致AS的主要受体;SR-BⅠ作为高密度脂蛋白(HDL)受体,介导HDL胆固醇的选择性摄取,参与胆固醇酯的逆转运过程,是重要的抗AS的受体。因此,近年来SR-A、CD36、SR-BI等SR作为抗AS的重要的分子靶点被广泛和深入的研究。现就As形成中关键的SR-A、CD36、SR-BI作一简述。SR-A是最早发现的SR,它所介导的脂质吞噬作用对于AS的发生发展起着非常重要的作用。SR-A以三聚体形式存在。它存在3种异构体,即SR-AⅠ、SR-Ⅱ和SR-AⅢ。Ⅰ型与Ⅱ型SR-A可与ox-LDL结合,在泡沫细胞的形成中起重要的作用。SR-AⅢ陷在内质网中,不表达功能。在单核细胞分化早期,SR-A主要是作为黏附分子参与细胞向炎症部位的迁移。SR-A的表达不能被胞内高胆固醇水平下调,表达SR-A的巨噬细胞从ox-LDL内吞相当数量的胆固醇酯从而导致泡沫细胞的形成。CD36是SR-B家族成员,最初由Endemann等人于1993年克隆成功。CD36表达在单核细胞分化的巨噬细胞、血小板、脂细胞以及一些内皮和上皮细胞上。CD36在脂质堆积的巨噬细胞大量表达,对于巨噬细胞结合变性LDL具有非常重要的作用,与泡沫细胞的形成密切相关。有报道表明,CD36是体内ox-LDL的主要受体,此外它还能结合HDL和LDL,但无类似于SR-BⅠ的脂代谢调节功能。SR-BⅠ是另一个SR-B亚型,为HDL受体。它在肝细胞和生固醇细胞上大量表达,分布于肝脏、卵巢、睾丸、肾上腺及血管壁AS斑块中的巨噬细胞上。外周细胞SR-BⅠ表达对细胞内胆固醇的双向调节起着关键作用,它介导HDL胆固醇的选择性摄取,参与胆固醇的逆向运转。SR-BⅠ表达水平的高低影响AS的发生发展。2西药对清道夫受体的形成的调节2.1对脏器中thp-1、b.a、cre-36表达的影响近年的资料显示,他汀类药有抑制SR表达的作用。朱贵月等实验发现,阿托伐他汀能下调冠心病患者外周血单核细胞(PBMs)源性巨噬细胞SR活性。曾颖等研究提示,洛伐他汀能抑制THP-1巨噬细胞CD36及SR-AI的表达,此外还能抑制U937细胞CD36的表达。普伐他汀使J774(一种鼠源性的巨噬细胞)细胞CD36的表达下调。阿托伐他汀使THP-1巨噬细胞CD36mRNA与蛋白质的表达下调,且呈时间与剂量依赖关系。王志宏等研究发现,阿霉素肾病(AN)大鼠肾脏SR-A的过度表达与肾脏脂质代谢异常有关,也是造成肾脏病理改变的主要原因之一;氟伐他汀通过抑制脂质过氧化和在转录水平阻抑SR-AmRNA表达,从而起到非降脂肾保护作用。2.2高血压兔脂肪细胞的检测吴洁等研究发现,非诺贝特能上调高脂血症兔脂肪组织和细胞SRBImRNA表达,且呈剂量依赖性;非诺贝特并能上调高脂血症兔脂肪细胞CD36的表达,从而增加细胞对ox-LDL胆固醇的摄取。非诺贝特上调脂肪细胞B族SR的作用可能是其调脂机制之一。2.3对高脂高胆固醇饲养小鼠的降脂效果王第惠研究发现,普罗布考可加强肝内和动脉壁的HDL与SR-BⅠ的相互作用。从而抗AS和抗再狭窄。尹小波等研究发现,丙丁酚可以降低高脂高胆固醇饲养的小鼠血清脂质水平,其对C57BL6/J小鼠的降脂效果要优于载脂蛋白E-/-小鼠。丙丁酚可以减轻高脂高胆固醇饲养小鼠的肝脏蓄脂程度,并且可以减轻高脂高胆固醇饲养的载脂蛋白E-/-小鼠主动脉粥样硬化病变。丙丁酚可以上调高脂高胆固醇饲养小鼠肝脏的SR-BI和PPARγ的表达,肝脏SR-BI和PPARγ表达上调可能为丙丁酚降脂和抗动脉粥样硬化作用机制之一。2.4新型hgm-coa还原酶Lysko等筛选得到非肽类小分子SR-A拮抗剂,能显著抑制SR-A与修饰LDL结合的活性。抗氧剂N-乙酰半胱氨酸能通过降解SR-AmRNA,抑制SR-A的表达。对于单核细胞分化的巨噬细胞以及泡沫细胞均有作用。一种新型的HMG-CoA还原酶Pitavastatin(NK-104),能降低CD36mRNA的转录,下调CD36的表达;Pitavastatin还能显著降低PPARγmRNA以及蛋白的表达。有报告通过基因转移技术增加抗氧化酶、可溶性SR的表达可防止泡沫细胞的形成。王叶斌研究发现,外源性脂联素能促使单核细胞源性巨噬细胞B族Ⅰ型SR表达增加,同时使细胞内胆固醇、胆固醇酯含量降低,促使胆固醇外流,从而抑制巨噬细胞泡沫化进程。3中医对清道夫受体的干预3.1降血脂抗as的作用机制王毅等通过观察粉防己碱(Tet)对高脂饮食兔脂质代谢的影响发现Tet抗AS的机制可能是通过调节血管壁局部脂质代谢,抑制血管壁细胞SR-A表达,减少脂质摄入和脂质沉积而实现的。沃兴德等研究表明,从低等植物菌类的细胞及甲壳动物外壳中提取的壳聚糖,能促进肝和肾上腺对LDL的分解代谢,使血中LDL浓度降低,同时减少脾细胞对LDL的摄取,通过激活LDL受体活性和抑制SR活性起到降脂作用。范春雷等研究发现,川芎嗪通过影响ox-LDL对γ-干扰素活性位点(GAS)元件(SRad-SRap)调控系统的上调作用来抑制SR-AⅠ基因的过量表达,从而减少ox-LDL的吸收和泡沫细胞的形成发挥降血脂抗AS作用。高丽萍等发现,ox-LDL可通过诱导平滑肌细胞产生相关因子,经SRad-SRap调控途径的作用上调SR-AⅠ的表达;而不同浓度的丹参酮平滑肌细胞条件培养液(SCM)可以抑制爪蟾卵母细胞pSRad-SRap-SR-AⅠ基因的表达,且随着浓度的增高,抑制作用增强,这可能是治疗AS的作用机制之一。郑伟等的研究表明,莲子心所含甲基莲心碱(Neferine)可以通过下调ox-LDL诱导的巨噬细胞CD36受体表达,从而减少细胞对ox-LDL的内吞,抑制巨噬细胞向泡沫细胞转化。柴欣楼等研究提示,漏芦提取液抗AS的机制可能与其抑制CD36的表达有关。刘海燕研究表明,葛根素能明显抑制SRCD36的表达,提示一定剂量下的葛根素能抑制泡沫细胞的形成,预防AS的发生。此外,有报道老山云芝多糖可通过刺激SR途径,整体发挥降脂作用。周明学等研究发现,在临床推荐剂量上,西洋参茎叶总皂苷可通过改善载脂蛋白E基因敲除小鼠主动脉斑块内部成分,尤其是减少斑块内脂质含量来起到稳定动脉硬化斑块的作用,其机制可能与抑制脂质代谢相关基因周脂素和清道夫受体CD36mRNA的表达有关。3.2对脏器的作用余林中等研究发现,凉膈散对内毒素血症小鼠的肝脏库普弗细胞表面CD14表达上调以及SR表达下调有明显的抑制作用;并能减轻内毒素所致的肝损伤,其减轻肝损害与调节CD14及SR表达呈平行关系,且呈剂量相关性。从而说明调节CD14及SR表达是凉膈散发挥解毒作用、调节炎症因子表达、减轻内毒素损伤的细胞信号转导机制之一。童孟立等研究发现,具有较好的活血化瘀、泄浊通腑功效的复方积雪草(制大黄、桃仁、积雪草),在一定浓度下能明显抑制人肾系膜细胞SR在佛波酯(PMA)诱导下的表达,进而减轻脂质在肾脏中的沉积,延缓慢性肾小球疾病的发展,是复方积雪草发挥肾脏保护作用的途径之一。陈洪宇等实验研究表明,具有补益气血、泄浊行瘀益气之功效的加减下瘀血汤(下瘀血汤去蛰虫加当归、黄芪、积雪草)含药大鼠血清,能抑制由PMA刺激的人肾小球系膜细胞(HMC)SR-A表达的上调,且随着药物浓度的增加和作用时间的延长其作用明显增强,阐明了加减下瘀汤防治高脂血症所致肾硬化的机制。林培政等运用王氏连朴饮(川连、厚朴、石菖蒲、法夏、淡豆豉、山栀)及加味连朴饮(王氏连朴饮加丹参、赤芍)治疗表现出明显的血脂紊乱和AS趋势的湿热模型组兔。经中药治疗后,其肝组织SR-AI和SR-BⅠmRNA表达水平明显上调,说明清热化湿消瘀法可能通过上调肝细胞SRmRNA表达水平从而达到清除脂质、延缓甚至逆转AS的作用,这可能是清热化湿消瘀法抗AS的分子机制之一。许斌等研究发现,复方制剂冠心康抗兔胸主动脉粥样硬化作用可能是通过调节血管壁局部脂质代谢,抑制血管壁细胞SR-A表达,减少脂质摄入和脂质沉积而实现的。4r干预as相关疾病的意义现代医学对