chapter多次重复给药的药物动力学精讲

第七节

屡次重复给药的药物动力学重点把握概念：稳态、平均稳态血药浓度〔坪血药浓度〕、积存系数、达稳时间〔达坪分数〕、负荷剂量、波动百分数及波动度的概念、实际运用中的意义以及影响因素。灵敏把握如何通过调整给药剂量及给药时间间隔到达期望药物浓度。生疏单室模型静脉注射屡次给药后的药时曲线及相关公式。了解其他符合线性动力学特性的药物屡次给药后的药时曲线及公式。本节重点临床上多数药物是屡次给药方能到达期望的治疗浓度可调整的参数：给药剂量X0及给药间隔τ。适用叠加原理：假定先给剂量不影响后给剂量的药动学。药物依据一级动力学消退。单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。符合非线性动力学的药物不行以用叠加原理猜测屡次给药后的血药浓度。概述图

多剂量静脉注射血药浓度与时间关系稳态示意图1、屡次〔n次〕静脉注射给药体内药量的动态变化首次静注后，体内最大药量为〔X1〕max，给药间隔τ体内最小药量为〔X1〕min。一、单室模型静脉屡次重复给药经药间隔τ赐予一样剂量经药间隔τ赐予一样剂量则，依此类推，至第n次设则r为多剂量函数经n次给药体内的最大剂量、最小剂量＆血药浓度的变化分别为：2、稳态水寻常的最大血药浓度(Css)max和最小血药浓度(Css)min稳态：随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，直至到达稳态水平。此时，进入体内的药量等于药物消退量，单次给药的AUC等于稳态时某给药间隔内的AUC。稳态时的函数方程为：因此，某一药物的动力学参数Vd、k，只要X0和τ值给定后，即可按上述公式算出药物在经时过程中稳态时的药量和血药浓度。对药物的安全有重要意义！小于MTC3、稳态时间的“坪”血药浓度它表示稳态时间隔τ期间的“坪”血药浓度，定义为：4、积存系数屡次给药造成药物在体内积存，其积存程度用积存系数R表示。R的定义为，重复屡次给药达稳态时的“坪”血药浓度与一次给药后的“坪”血药浓度的比值。按定义，当n＝1时给药频数R与消退速度常数与给药时间间隔有关，与剂量无关。5、达稳时间〔达坪分数〕：药物浓度到达稳态水平的某一百分数所需要的时间假设fss为稳态水平的某一比值，即：取对数当fss＝90％时，当fss＝99％时，结论：达稳时间与消退半衰期有关，与剂量、给药时间间隔、给药次数均无关。6、负荷剂量血药浓度到达稳态往往要经过较长的时间，尤其是半衰期长的药物，为了及早到达稳态水平，此时首剂要大于维持量假设干倍，但凡首剂即到达稳态水平的剂量称为负荷剂量其关系式：

为负荷剂量，X0为维持量，首先赐予负荷剂量，然后赐予维持量，这样体内药量始终维持在稳态水平。通常所谓“给药间隔等于药物半衰期、首次剂量加倍”原则，系出于此。基于稳态时的最小血药浓度等于第一次给药后的最小血药浓度绝大多数药物是承受口服途径屡次给药的。它的动力学性质常用单室模型一级吸取和一级消退过程描述。其方程式按一次给药的每一指数项乘以屡次剂量函数。二、单室模型血管外途径屡次给药的动力学并令其函数式中ki等于每一指数项的速率常数。该式可以估算出任一给药间隔内，任一时间的血药浓度。1、稳态和稳态“坪”血药浓度上式中当n足够大，给出稳态水平公式：稳态“坪”血药浓度为：给药频数2、稳态水寻常的最大血药浓度和最小血药浓度：屡次给药时的F值不变，就可以求出稳态时最大血药浓度的药峰时间3、积存系数最大血药浓度不宜用于积存系数估算，但在后分布相4、血药浓度到达稳态水平的某一百分数所需要的时间当ka/k≥10时，上式可简化为：可见，吸取速度常数远远大于消退速度常数时，到达稳态水平某一分数所需时间为药物消退速度常数的函数。另一种状况，fss对ka依靠性大，ka值小，fss越大，且到达稳态或某一百分数所需时间就越长。〔ka>>k，且τ较大时〕5、负荷剂量基于稳态时的最小血药浓度等于第一次给药后的最小血药浓度1、屡次〔n次〕静脉滴注给药体内药量的动态变化静脉滴注给药的速率为k0，滴注时间为T，给药间隔为τ，则第一次给药后，最大血药浓度(C1)max和其次次滴注瞬间，最小血药浓度(C1)max的表达式分别为：三、单室模型静脉滴留意复屡次给药的动力学其次次以同样的速率和滴注时间给药后，最大和最小血药浓度分别为：依此类推，至第n次给药后：设则r为多剂量函数ti为滴注停顿后算起的时间，当ti＝τ－T时，血药浓度到达最小〔下降段〕第n+1次滴注时的血药浓度〔上升段〕ti为上次滴注停顿后算起的时间，T’为再次滴注的时间。2、稳态水寻常的最大血药浓度与最小血药浓度随着给药次数增加，血药浓度不断递增，直至到达稳态水平。此时最大和最小血药浓度保持恒定，药物在稳态水寻常经时过程的公式，可由n趋向无穷大时求得，即：3、稳态时间的“坪”血药浓度到达稳态时一个周期间的“坪”血药浓度，依据定义可证明：k0T为每次滴注的剂量4、积存系数重复多剂量静脉滴注的积存系数R可以定义为药物到达稳态水寻常的最大血药浓度与一次给药后的最大血药浓度的比值。5、药物浓度到达稳态水平的某一百分数所需要的时间仍可以依据下式估算：当fss＝90％时，当fss＝99％时，6、负荷剂量为了使血药浓度及早到达稳态水平，也可以承受类似于静注或口服给药的方法，即赐予负荷剂量以代替，代替得假设T*＝T，即滴注时间不变即负荷剂量的滴注速度，等于维持剂量的滴注速度与积存系数之积四、屡次给药血药浓度的波动程度屡次给药到达稳态时的峰浓度与谷浓度之差或比与药物的半衰期、给药时间间隔、给药方法等因素有关。药物血药浓度的波动程度不同，对临床效果和毒副反响有很大的影响，特殊是有效血药浓度范围窄的药物。表示血药浓度波动程度的方法：1、波动百分数〔PF〕：或者：2、波动度〔DF〕：对于单室模型药物屡次静脉注射给药时，上述3种波动程度的表达式分别为：由此可见，波动程度与k或T1/2与τ有关，一般T1/2对正常人来说是恒定的，故主要通过调整τ来实现对波动程度的调整。五、重复屡次给药的动力学特征总结：体内药量随给药次数的增加而增加，有叠加现象。积存速率随给药次数的增加而递减。当给药次数充分大时，血药浓度在某一水平上下波动，即到达稳态水平。如何影响：半衰期、给药剂量、给药时间间隔准备稳态水平；半衰期准备到达稳态水平所需时间；对于治疗窗窄的药物，可以通过增加给药频率〔削减给药时间间隔〕以及削减单次给药的药量，来减小稳态时的血药浓度波动。§4双室模型，多剂量给药一、血药浓度与时间的关系：1、静脉注射：2、血管外给药：多剂量函数多剂量函数3、到达稳态时血药浓度与时间的关系：二、负荷剂量：依据前述原理：对于静脉注射：假设其次次剂量〔维持量〕于负荷量在体内完成分布后赐予，由于α＞β，假设τ较大时，即τ取值在分布后期，则指数项，故上式可简化为：对于血管外给药，首剂量与维持剂量的关系式更加简洁，但在确定条件下，最终可以得到与上式一样的关系式。复习题稳态、平均稳态血药浓度〔坪血药浓度〕、积存系数、达稳时间〔达坪分数〕、负荷剂量、波动百分数及波动度的概念、实际运用中的意义以及影响因素。如何通过调整给药剂量及给药时间间隔到达期望药物浓度。第八节非线性药物动力学把握非线性动力学的定义及其特点。重点把握如何推断是否具有非线性动力学特征。生疏产生非线性动力学的缘由。本节重点药物动力学参数随剂量〔或体内药物浓度〕变化，如半衰期与剂量有关，这类药物消退过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依靠动力学。产生缘由：吸取过程肠壁的可饱和转运：核黄素、加巴喷丁、左旋多巴、巴氯芬、头孢布烯肠代谢：水杨酰胺、普萘洛尔胃肠道溶解度小而给药量大时：氯噻酮、灰黄霉素、达那唑可饱和的胃肠分解：青霉素G、奥美拉唑、沙奎那韦一、概述：分布过程可饱和的血浆蛋白结合：保泰松、利多卡因、头孢曲松、二氯嗪、苯妥英、华法林、丙吡胺细胞摄取：甲氧西林〔兔〕组织结合：丙咪嗪〔大鼠〕CSF转运：青霉素出入组织的可饱和转运：甲氨蝶呤肾消退主动分泌：美洛西林、对氨基马尿酸肾小管重吸取：核黄素、抗坏血酸、头孢比林尿pH的变化：水杨酸、右旋苯丙胺代谢过程：可饱和的代谢：苯妥英钠、水杨酸、胆茶碱、丙戊酸协同因素或酶限制：对乙酰氨基酚、乙醇酶诱导：卡马西平肝血流的变化：普萘洛尔、维拉帕米代谢物的抑制作用：地西泮胆汁排泄：胆汁分泌：胆影酸、磺溴酞钠肠肝循环：西咪替丁、异维A酸注：上述红色表示最简洁被饱和的过程。药物消退遵守米氏方程。消退半衰期随剂量的增加而延长。AUC与剂量不成正比关系。平均稳态血药浓度不与剂量成正比关系。药物代谢物的组成和或代谢物比例可能受剂量影响。二、特点logc-t作图，上凸形曲线。AUC-剂量作图，非直线。三、推断方法：AUC四、非线性药物动力学方程式中Vm和km是特殊重要的参数，