中药药剂学课件：第二十三章 药物制剂配伍变化

1第二十三章

药物制剂的配伍变化中药学教研室2概述药剂学的配伍变化药理学的配伍变化预测配伍变化的实验方法配伍变化的处理原则与方法3第一节概述概念：药物配伍变化指药物配伍后在理化性质或生理效应方面产生的变化配伍禁忌在一定条件下产生的不利于生产、应用和治疗的配伍变化4增强疗效（相须、相使）降低毒性和减少副作用（相畏、相杀）减少或延缓耐药性的发生预防或治疗合并症的需要配伍用药的目的5（三）药物配伍变化的类型：1、按配伍变化性质（1）物理的配伍变化（2）化学的配伍变化

（3）药理的配伍变化

发生了分散状态或其它物理性质的改变，如发生沉淀、潮解、液化、结块和粒径变化等，而造成药物制剂不符合质量和医疗要求。

发生化学反应，而产生了新的物质，一般表现为沉淀、变色、润湿或液化、产气、爆炸或燃烧等现象，化学的配伍变化使药物制剂的疗效发生改变或产生毒副作用。但有些药物的化学反应从外观上难以看出，如复分解反应，须引起注意。

是指药物配伍使用后，在体内过程互相影响，而使其药理作用的性质、强度、毒副作用发生变化的现象，也称为疗效的配伍变化。药物的这些相互作用有些有利于治疗，有些则不利于治疗。62、按药物的特点及临床用药情况（1）中药学配伍变化（2）药理学配伍变化（3）药剂学配伍变化3、按配伍变化发生的部位（1）体外药物相互作用（2）体内药物相互作用

7第二节药剂学的配伍变化物理的配伍变化化学的配伍变化注射液的配伍变化8（一）物理的配伍变化1、溶解度的改变（1）煎煮过程：如不同处方石膏Ca溶存量（2）药渣吸附：如甘草与44种中药配伍（3）盐析作用：如甘草配芒硝（4）增溶作用：如糊化淀粉使芦丁增溶（5）溶剂影响：如盐溶液加入乙醇使↓（6）贮藏过程：如改变温度、“陈化”、相互作用92、吸湿、潮解、液化与结块（1）吸湿与潮解：干浸膏、颗粒、酶、无机盐与含结晶水的药物或吸湿性辅料配伍吸湿和潮解（2）液化：如樟脑-冰片-薄荷脑形成低共熔物（3）结块：散剂、颗粒剂吸湿后又干燥而结块3、吸附：如活性炭与生物碱配伍…4、粒径或分散状态的改变：

粒径改变：乳剂、混悬剂；

分散状态改变：胶体溶液＋电解质/脱水剂10（二）化学的配伍变化

1、含义：药物之间发生化学变化而引起药物结构的改变，以致影响药物制剂的外观、质量和疗效，甚至产生毒副作用。2、原因：氧化、还原、分解、水解、取代、聚合、加成、环重排…3、结果：沉淀↓气体↑变色、爆炸…4、临床效应：疗效↓毒性↑副作用↑…115、类型：（1）产生浑浊或沉淀：如生物碱与苷、生物碱与鞣质、生物碱与有机酸、有机酸与无机离子、鞣质与皂苷、鞣质与蛋白质、鞣质与白及胶…12生物碱与苷类：黄连＋甘草/黄芩生物碱与有机酸：黄连＋金银花/茵陈生物碱与鞣质：黄连＋大黄鞣质与其他成分与皂苷：拳参＋柴胡与蛋白质：石榴皮＋胃蛋白酶合剂与抗生素：五倍子＋红霉素与金属离子：仙鹤草＋硫酸亚铁无机离子的影响：钙离子＋大分子酸性成分13（2）产生有毒物质：朱砂与还原性药物（溴化钾、碘化钠）配伍→溴化汞、碘化汞↓，刺激性↑导致胃肠道出血或发生严重的药源性肠炎，出现腹痛、腹泻和赤痢样大便。（3）变色：含酚羟基药物与铁盐或强碱，如大黄粉与氧化镁或碳酸氢钠配伍→粉红色（4）产气：碳酸盐或碳酸氢盐与酸类药物配伍→CO2↑（5）发生爆炸：强氧化剂与强还原剂→爆炸，如火硝与雄黄14（三）注射液的配伍变化1、注射液配伍变化分类（1）药理（2）药剂可见：浑浊、沉淀、结晶、变色、产气不可见：水解、抗生素的分解和效价下降等，可影响疗效或出现毒副作用，带来潜在的危害性。152、注射液的配伍变化的因素

输液的组成输液与注射液间的配伍变化注射液之间的配伍变化影响配伍变化的其他因素因性质特殊不宜与其他药物注射液配伍的输液：血液、甘露醇、静脉注射用脂肪油乳剂

溶剂组成的改变

pH值的改变缓冲容量离子作用直接反应电解质的盐析作用聚合反应药物与机体中某些成份的结合

多种注射液混合后，药物的配伍变化更容易发生。这方面的配伍变化，大多是由于pH值的改变而影响的。

配合量反应时间混合顺序16溶剂组成改变：如含非水溶剂的注射剂与输液配伍可导致药物析出pH值改变：不适当的PH值下会产生沉淀或者加速分解，还有可能引起变色，如碱性注射剂＋酸性注射剂缓冲容量：药液混合后的pH是受注射液中所含成分的缓冲能力决定的，缓冲剂抵抗pH变化的能力的大小称缓冲容量。如乳酸根、醋酸根都有一定的缓冲容量。超出范围离子作用：加速水解，药效降低直接反应：如黄芩苷＋小檗碱盐析作用：如呈胶体分散体的注射液，如两性霉素B在水中不溶，在强酸或强碱溶液中能溶解，制成注射剂所用注射用水为胶体分散体系，只能加在5%葡萄糖注射液中静滴，若存在大量电解质，则导致两性霉素B析出。混合浓度：浓度高，易沉淀混合顺序：先稀释后混合，逐步提高浓度产生配伍变化的因素－117

反应时间：反应慢，可在短时间内使用附加剂影响：如吐温－80O2影响：药物氧化CO2影响：溶液pH下降光敏感性：如光敏感药物如两性霉素B液体对光敏感，应避光存放。成分纯度：杂质沉淀此外，注意注射容器的影响产生配伍变化的因素－218常常将两种以上的注射液加入输液中一起作静注。多种注射液混合后，更容易出问题，这方面的配伍变化，大部分是由于ph改变的影响。

19举例奥美拉唑注射液在国内上市后，一度出现药液在滴注过程中容易变色的现象，请分析原因。2021

药物的分子结构推断该药的稳定性是由pH值决定的，查阅资料得知，在每支奥美拉唑粉针剂中加入了氢氧化钠作为稳定剂，使用时先溶于10毫升专用溶媒中，其药液pH值高达12，随后加入到100毫升葡萄糖注射液中进行静滴，以保证药物处于近中性环境。由于临床护理人员习惯使用250毫升和500毫升的葡萄糖输液作为稀释溶媒，奥美拉唑溶入后的药液呈较强酸性。此时如气温较高，药液也容易变色。

22配伍禁忌用药典型病例：患儿，男，1岁，因急性扁桃体炎给予5％葡萄糖注射液250ml、清开灵注射液10ml、头孢唑林钠0.5克静脉滴注，15滴/分。静滴液体量约20毫升时，患儿突然出现口唇紫绀、口吐粉红色、白色混合泡沫痰，呼吸急促，点头样呼吸；体温39℃、心率210次/分、呼吸50次/分，双肺呼吸音粗，可闻及大量湿性罗音，立即停药，给予强心、利尿、持续高流量给氧、醒脑等抢救措施，19小时后经抢救无效死亡。清开灵不合理配伍分析

23分析：将多种药物混合配伍或存在配伍禁忌的药品先后使用同一输液器滴注，没有其他液体间隔。清开灵注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍；谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与清开灵注射剂的时间间隔以及药物相互作用等因素。

24双黄连注射剂不合理配伍分析

典型病例：患者，男，38岁，因头晕、发热至诊所就诊，查体温38.5度，诊断为急性上呼吸道感染。给予5%葡萄糖氯化钠注射液250ml、双黄连注射液20ml、林可霉素注射液3g、利巴韦林注射液0.5g、地塞米松5mg置同一瓶中静脉滴注，当日使用未出现不适症状。第二天，重复使用上述药品，用药后5～10分钟后自感胸闷、气喘，立即停药，症状加重，牙关紧闭，随后呼吸、脉搏、心跳消失，5分钟后送至镇卫生院，抢救无效死亡。25分析：配伍禁忌用药，将多种药物混合配伍或存在配伍禁忌的药品先后使用同一输液器滴注，没有其他液体间隔。建议双黄连注射剂单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与双黄连注射剂的时间间隔以及药物相互作用等因素。

26第三节药理学的配伍变化概念药物相互作用对生理效应的影响协同作用：药物作用增加相加作用相乘作用（增强作用）拮抗作用：药物作用减弱或消失配伍禁忌正常配伍增加毒副作用27体内配伍变化药动学配伍变化吸收部位：物化反应、胃肠道pH变化等分布过程：与血浆蛋白结合代谢过程：酶促作用、酶抑作用排泄过程：影响肾小管分泌、重吸收药效学配伍变化协同作用改变受体敏感性拮抗作用28（一）吸收过程中的药物相互作用1.吸收部位药物间的物理化学反应：药物在胃肠道、机体内相互间或与内源性物质、食物可形成配合物、螯合物和复合物而影响吸收。如四环素类在胃肠道中与二价、三价金属离子形成络合物，影响四环素的吸收。2.胃肠道pH的变化：某些药物口服后能改变胃肠道的pH，影响其它药物的吸收。如NaHCO3能显著降低四环素的吸收。胃蛋白酶在pH1.5-2.5时活性最强，pH5以上全部失活。293.胃排空速率与肠蠕动：能促进或抑制胃排空速率与肠蠕动的药物能影响另一药物的吸收。4.胃肠道酶系统：合并用药常影响胃肠道粘膜内外酶系统，从而影响吸收，如秋水仙碱可使VB12吸收减少，甚至引起巨幼细胞型贫血。5.食物：食物中的氨基酸能与左旋多巴起竞争性抑制作用而降低左旋多巴的吸收。30（二）分布过程中的药物相互作用

药物吸收进入机体后，多数可与血浆和组织中的蛋白质结合而暂时失去活性。机体内只有游离的药物发挥药理作用。药物与蛋白结合常可发生竞争性作用而导致分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合率等一系列变化，以致发生药效与毒副作用的改变。如华法林与蛋白结合率在98%以上，分布容积很小，若与保泰松合并用药，会发生出血危象。31（三）代谢过程中的药物相互作用：药物在体内的代谢主要依靠药酶的作用。

1.酶促作用：某一药物能使另一药物代谢酶活性增加，致使该药消除加快，药效降低。如巴比妥类药物能降低口服抗凝剂的作用，这是由于酶的作用，使抗凝剂的代谢加强。

2.酶抑作用：与酶促作用情况相反，该类药物能使有些药物作用增强或毒性增加。如氯霉素能促使苯妥因钠活性增强。32（四）排泄过程的药物相互作用

药物以原形药物或代谢物通过肾脏、肝胆系统、呼吸系统及皮肤汗腺分泌等途径排出体外，其中以肾脏排出为主。当多剂量给药时会影响稳态平均血药浓度。一些在肾小管主动分泌的药物之间可相互竞争。许多药物服用后会改变尿液pH，如大剂量维生素C易使尿液酸化。食物也可影响尿液pH，从而影响药物的排泄。又如异烟肼与维生素B6合用可加速维生素B6在尿中的排泄，造成维生素B6缺乏症。33（五）受体部位的药物相互作用

1.增加对受体的作用：如乙醇、酚噻嗪、麻醉性镇痛药与巴比妥类配伍，能增强镇痛作用。

2.减弱对受体的作用：如利血平与左旋多巴合用减弱左旋多巴作用。34第四节预测配伍变化的实验方法物理化学实验法直接试验法：配伍后观察间接试验法：测定pH变化等药理学、药动学实验方法35具体方法可见的配伍变化的实验方法测定变化点的pH值稳定性试验3