设备及设备清洗验证风险分析

设备及设备清洗验证风险评估1、目的：运用风险管理的工具，全面评估企业的清洗验证，通过质量风险管理方法评估后确认清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洗验证证明的清洁方式具有有效性，以保证不会产生污染和交叉污染。2、范围：生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、清洁操作时相关的控制系统、管家设施、环境控制和人员操作。3、风险评价严重程度的评定等级表（S）等级严重程度1无关紧要：对生产有微小影响，对产品质量影响不明显，可以忽略2微小：对生产有较小影响，可能导致成品的一般缺陷，对产品质量影响不太明显3中等：对生产有中等影响，导致产品质量受到一定影响4严重：对生产有较高的影响，影响产品质量，动物处于一定危害之中5毁灭性：对生产有严重的影响，会导致产品不合格，对动物健康造成损害发生的可能性的评定等级表（P）等级发生的可能性1发生的可能性极低：事件发生的概率接近于零2很少发生：时间发生的概率非常低，但是可以预见3偶尔发生：每1-5年可能发生一次的事件；事件可能发生；控制措施可能被破坏4极易发生：一年发生一次或者多次的事件；人们不会感到意外的事故5几乎肯定会发生：每次发生的次数很高；事件频频发生；控制措施不到位可探测性的评定等级表（D）等级发生的可能性1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止3潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止4潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小5目前的控制方法无法检测出潜在的缺陷RPN计算将各不同因素相乘，即可能性Χ严重性Χ可探测性，可获得风险系数风险优先数量等级判定高风险水平：＞32分；中等风险水平：16-32分；低等风险水平：＜16分

清洁和清洁验证风险评估表风险项目潜在的失效模式影响/导致结果SPDRPN风险级别预防措施是否可以将风险最小化风险接受（是/否）人员操作人员对清洁方式不熟悉，清洁操作不规范清洁效果达不到要求，残留超标，造成污染或交叉污染53230中加强操作人员的培训，实行现场监督是是取样人员取样错误，未安装规范取样验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果，评估失败53460高检验人员对残留物检测方法不熟悉，未按照SOP检验53230中设备设备选型不合适，结构复杂，死角多不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染4218低前期介入选型工作，做好设计与确认是是物料活性成分、辅料难清洁残留超标，微生物污染52220中选取合适的清洁方法进行清洁是是方法与标准清洁工具选择不合适不能有效清洁，造成二次污染32212低使用材质符合GMP要求的清洁工具是是残留物检验方法及合格标准不合理目测残留物，但实际设备表面仍然有一定残留53345高在本验证实施前进行残留物限度检测方法验证是是未选择最难清洁部位取样验证结果不能真实反应按清洁SOP执行后的清洁效果52220中加强取样人员培训，现场监督是是环境卫生不符合要求微生物污染51210低培训卫生相关SOP是是4、参照产品的选择：在众多和设备接触的产品中选择要验证的产品，考虑以下标准：制剂浓度，产品的活性成分含量制剂颜色，制剂性状规定溶解度，主成分在清洗介质中的溶解度大小；毒性，因生产产品均为兽用制剂，目前无法查询MACO值，所以按照查询原料是否有毒性进行评判。对于复方产品，按照其组分中分值最高的原料品种进行判定。分车间和工艺分别评估。对每个车间通过以上4个标准进行打分，分值分别为1-4分。三个标准的分值相乘获得的最大数值的产品可作为要验证的产品。清洁难以程度、溶解性及毒性的分值标准分值溶解性浓度毒性性状4难溶20%以上剧毒及以上深褐色3微溶10%-20%（含）中度毒性棕黄2溶解1%-10%（含）轻度毒性微黄色至黄色1易溶1%（含）以下无毒白色或类白色

表一：粉剂/预混剂车间参照产品评估表相关验证设备：无尘投料机、真空上料机、方锥混合机、袋装封装机根据市场需求未计划生产的产品不在考虑范围。品名活性成分含量得分颜色得分溶解性得分毒性得分总得分是否计划投产盐酸多西环素可溶性粉10%2淡黄色黄色2易溶1无毒14是盐酸多西环素可溶性粉50%4淡黄色黄色2易溶1无毒18否盐酸多西环素可溶性粉20%3淡黄色黄色2易溶1无毒16是盐酸多西环素可溶性粉5%2淡黄色黄色2易溶1无毒14否硫酸新霉素可溶性粉5%2类白色至淡黄色2易溶1无毒14是硫酸新霉素可溶性粉32.5%4类白色至淡黄色2易溶1无毒18否盐酸环丙沙星可溶性粉10%2白色至淡黄色2易溶1无毒14是盐酸环丙沙星可溶性粉2%2白色至淡黄色2易溶1无毒14否复方阿莫西林粉10%2白色或类白色1易溶1无毒12是阿莫西林可溶性粉10%2白色或类白色1易溶1无毒12是硫酸安普霉素可溶性粉40%4微黄色至黄褐色3易溶1无毒112否硫酸安普霉素可溶性粉10%2微黄色至黄褐色3易溶1无毒16是盐酸林可霉素可溶性粉10%2白色或类白色1易溶1无毒12否酒石酸吉他霉素可溶性粉10%2白色或类白色1易溶1无毒12否卡巴匹林钙粉50%4白色或类白色1易溶1无毒14否盐酸大观霉素盐酸林可霉素可溶性粉40%4白色或类白色1易溶1无毒14是硫酸黏菌素可溶性粉10%2白色或类白色1易溶1无毒12否恩诺沙星粉（水产用）5%2类白色1易溶1无毒12是氟苯尼考粉20%3白色或类白色1易溶1无毒13否盐酸金霉素可溶性粉20%3黄色2易溶1无毒16否维生素C可溶性粉25%4白色或类白色1易溶1无毒14否阿苯达唑伊维菌素粉10%2白色或类白色1易溶1无毒12否复方碳酸氢钠可溶性粉62.9%4白色1易溶1无毒14否芬苯达唑粉5%2白色或类白色1易溶1无毒12否复合维生素B可溶性粉0.3%1淡黄色2易溶1无毒12否地美硝唑预混剂20%3白色或类白色1易溶1无毒13是吉他霉素预混剂30%4白色或类白色1溶解2无毒18否替米考星预混剂20%3白色或类白色1易溶1无毒13否通过以上评估且结合包装形式，选择销量最大的盐酸多西环素可溶性粉（20%）、盐酸环丙沙星可溶性粉（10%）和地美硝唑预混剂作为验证产品。未再计划内生产的产品，若因市场需求需要生产，评分大于6的需要重新验证。表二：口服溶液剂/提取车间参照产品评估表相关验证设备：口服液配料罐系统、口服液灌装机、杀菌锅、提取罐、浓缩罐根据市场需求未计划生产的产品不在考虑范围。品名活性成分含量得分颜色得分溶解性得分毒性得分总得分是否计划投产地克珠利溶液0.50%1无色至淡黄色2易溶1无毒12是清瘟解毒口服液每1ml相当于原生药1.18g4棕黑色4易溶1无毒116是恩诺沙星溶液10%2无色至淡黄色2易溶1无毒14是替米考星溶液10%2淡黄色至棕红色3易溶1无毒16是替米考星溶液25%4淡黄色至棕红色3易溶1无毒112否氟苯尼考溶液10%2无色至淡黄色2易溶1无毒14否复方磺胺嘧啶混悬液4%2无色至淡黄色2易溶1无毒14否桑仁清肺口服液每1ml相当于原生药1g4棕黄色至棕褐色4易溶1无毒116否复方磺胺喹噁啉溶液20%3黄色2易溶1无毒16否复方磺胺间甲氧嘧啶钠溶液10%2无色至微黄色2易溶1无毒14否通过以上评估，选择销量最大的清瘟解毒口服液和替米考星溶液（10%）作为验证产品。未再计划内生产的产品，若因市场需求需要生产，中药口服液评分大于16和溶液剂产品评分大于6的产品需要重新验证。表三：颗粒剂车间参照产品评估表相关验证设备：多功能流化床、整粒机和瓶装分装机品名活性成分含量得分颜色得分溶解性得分毒性得分总得分是否计划投产地克珠利颗粒1%1无色至淡黄色2易溶1无毒12是芬苯达唑颗粒10%2类白色1溶解2无毒14是通过以上评估，选择总得分最多的芬苯达唑颗粒作为验证产品。表四：固体消毒剂车间参照产品评估表相关验证设备：三维混合机根据市场需求未计划生产的产品不在考虑范围。品名活性成分含量得分颜色得分溶解性得分毒性得分总得分是否计划投产过硫酸氢钾复合物粉10%2浅红色2易溶1无毒14否二氯异氰脲酸钠粉20%3白色或淡白色1易溶1无毒13是通过以上评估，选择销量最大的二氯异氰脲酸钠粉作为验证产品。未再计划内生产的产品，若因市场需求需要生产评分大于3产品需要重新验证。表五：液体消毒剂车间参照产品评估表相关验证设备：消毒液配液系统、消毒液灌装机根据市场需求未计划生产的产品不在考虑范围。品名活性成分含量得分颜色得分溶解性得分毒性得分总得分是否计划投产聚维酮碘