急性药物性肝损伤

药物性肝损伤drug-inducedliverinjury

1整理课件药物性肝损伤是指由药物本身及/或其代谢产物引起的肝脏损害。ALT或DBIL升高至正常值上限2倍以上；AST、ALP和TBIL同时升高且其中至少有一项升高至正常值上限2倍以上。定义2整理课件流行病学国外报道药物性肝损伤：1、占整个药物不良反响的10％～15％。2、占成人肝病的10%。3、占爆发性肝衰竭的10％～25％。3整理课件病因上市应用的1100种以上的药物有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药有导致肝损伤的可能。临床上引起药物性肝损伤常见的药物有抗结核药物、抗生素、激素及相关药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药以及中草药。由中草药引起的肝损害呈逐年上升趋势，占所有药物性肝损伤的20％～30％。

4整理课件发病机制1、药物本身及其毒性代谢产物引起的中毒性肝损伤。2、药物代谢产物改变肝细胞蛋白质形成新抗原，启动机体细胞或/和体液免疫，引起免疫介导肝损伤。3、不同年龄、性别、妊娠、营养状态以及遗传因素使机体对不同药物的敏感性不同。4、长期饮酒以及肝内外疾病的存在是增加药物性肝损伤发病的危险因素。5整理课件中毒性肝损伤免疫介导性肝损伤有可预见性不可预见性呈剂量依赖无明显剂量相关性动物实验可以复制动物实验不可以复制发生率高发生率低病程长病程短6整理课件肝损伤的机制7整理课件临床表现

按用药后发病的急缓程度分为：急性药物性肝损伤占临床报告病例的90%以上。病程一般在3个月以内，胆汁淤积型或混合型肝损伤病程可长达6个月。慢性药物性肝损伤

8整理课件

急性药物性肝损伤根据血清酶学升高的特点分为：1、肝细胞性损伤：ALT升高超过正常值上限2倍以上，ALP正常；或ALT/ALP升高倍数≥5。2、胆汁淤积性肝损伤：ALP升高超过正常值上限2倍以上，ALT正常；ALT/ALP升高倍数≤2。3、混合性肝损伤：ALT、同时升高，其中ALT升高必须超过正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍数比值在2～5之间。9整理课件1、肝细胞性损伤:临床表现与急性病毒性肝炎类似,常见于异烟肼、氟烷、扑热息痛等。2、胆汁淤积性肝损伤：临床表现为阻塞性黄疸,常见于氯丙嗪、口服避孕药、丙酸酯红霉素等。3、混合性肝损伤:同时有肝细胞损害和黄疸的病症,常见于磺胺类、保泰松,抗惊厥药等。10整理课件慢性药物性肝损伤分为慢性药物性肝炎、慢性淤胆、脂肪肝、肝硬化、药物诱发血管损害性肝病和肝脏肿瘤等，各类病变之间可能重叠。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，可有ALT、AST、ALP、GGT升高。临床表现轻者无病症，重者可以发生肝功能衰竭。常见药物有醋酸环己脲、阿司匹林、氯苯酰吲唑、甘氨苯喹、异烟肼、甲基多巴、丙硫氧嘧啶、氯丙嗪、磺胺类以及口服避孕药物等。11整理课件诊断

12整理课件我国诊断标准：1、肝脏损害大多出现在用药后1～4周内，少数药物潜伏期长。2、初发病症可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏现象。3、周围血液中嗜酸粒细胞大于6%。4、肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象。5、淋巴细胞转化试验或巨嗜细胞(白细胞)移动抑制试验阳性。6、肝炎病毒标志如HBsAg、抗-HBc抗体、抗HAV(IgM型)抗体、抗HCV抗体、抗HEV抗体等阴性。7、偶然再次给药可诱发。凡具备上述〔1〕，加上〔2〕～〔7〕项条件中任2项，可考虑诊断为药物性肝损伤。13整理课件1997年欧洲Maria标准

Ⅰ用药与临床病症出现的时间关系

A.用药至病症出现或检查异常时间

4d～8周(再用药时4d以内)3

4d以内或8周以后1

B.从停药至病症出现时间

0～7d3

8～15d0

>16d(除胺碘酮外)-3

C.停药至检查正常的时间(<2倍正常值)

胆汁淤积<6个月或肝细胞损伤<2个月3

肝细胞损伤>2个月0

Ⅱ除外其他原因

病毒性肝炎(HAV、HBV、HCV、CMV和EBV)、酒精性肝炎、

阻塞性黄疸、其他(妊娠血压低下)

完全除外3

局部除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因-3

Ⅲ肝外病症

出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多(>6%)

4项以上阴性4

2～3项阳性3

1项阴性2无1

Ⅳ有意或无意再用药

出现病症3

无病症或未再给药0

Ⅴ所用药物有肝损报告

有2

无(上市5年内)0

无(上市5年以上)-3

最后判断:>17确定,14～17可能性大,10～13有可能,6～9可能性小,<6除外

14整理课件临床分析线索：1、是否具有急性药物性肝损伤血清生化指标改变的时序特征：首次用药出现在5～90天，停药后迅速恢复，再次用药出现。2、是否排除肝损伤的其他病因：既往有无肝脏和胆道疾病史、嗜酒史；通过检查除外肝炎病毒感染、胆道病变、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏病变，以及职业或环境毒物所致肝损伤。3、肝损伤是否符合该药不良反响类型：药品说明书已注明或曾经报道是重要参考依据。15整理课件治疗1、立即停用引起肝损害或可疑的药物。2、早期去除和排泄体内的药物，洗胃、导泻、吸附去除胃肠道残留药物，应用血液透析、血液超滤促进药物排泄。3、卧床休息，加强支持、对症治疗，监测肝功能指标的变化。4、可以选择抗氧化剂、保护性物质的前体、阻止损伤发生过程的干预剂或膜损伤的修复剂，临床上常用的药物复原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸，也可以短期使用复方甘草甜素制剂。5、皮质激素有减轻淤胆的作用。7、重症药物性肝损伤可以选择人工肝脏支持治疗、肝移植。16整理课件特殊解毒剂1、异烟肼引起的肝损害可以用较大剂量的维生素B6静脉点滴。2、Ｎ-乙酰半胱氨酸对扑热息痛过量患者有特殊的疗效。17整理课件预防1、正确选择和应用各种药物，尤其慎用有肝毒性的药物。2、忌长期用药及滥用药物，已出现过反响者应防止再次给与同样或相似药物。3、注意个体情况，防止促进和诱发药物性肝病的因素，如年龄、妊娠、饮酒、营养不良和过敏体质。4、了解患者的根底疾病，用药前对肝、肾功能进行估计，用药期间适时监测。5、一旦出现肝功能异常或黄疸,立即中止药物治疗。18整理课件监测无明显肝毒性的药物不需要监测。有肝毒性可能的药物需要密切监测。肝脏血清生化指标是重要的临床监测方法。ALT升高超过正常值上限2～5倍，但无临床病症，2～4周监测血清生化指标。ALT升高超过正常值上限3倍，TBIL升高超过正常值上限2倍，ALP正常，提示肝细胞性黄疸，立即停药。ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性肝损伤，立即停药。19整理课件急性药物性肝损伤全国多中心回忆性病例调查

中华医学会消化分会肝胆疾病协作组20整理课件方法采用多中心回忆性病例登记调查方法，收集统计全国14家大型医院2000年1月～2005年6月间成年住院病例，分析急性药物性肝损伤临床征象，按照国际共识意见诊断方法，进行急性药物性肝损伤关联性评价，列出可能导致急性药物性肝损伤的药物。21整理课件结果22整理课件全国14家医院年度病例报告数及其年度分布

23整理课件

全国14家大型综合性医院2000年到2005年急性药物性肝损伤成年住院病例1207例，其中有185例因个案调查资料不完整无法纳入分析，可供实际分析病例数1022例。24整理课件

急性药物性肝损伤的临床类型与年龄之间的关系

25整理课件按照国际共识意见进行临床生化分型的结果是，肝细胞型801例，胆汁淤积型182例，混合型39例。肝细胞型肝损伤构成比最高801例〔78.4%〕；重症药物性肝损伤68例〔6.65%)；死亡5例，病死率0.49%。26整理课件急性药物性肝损伤病因分析的关联性评价非常可能很可能可能不大可能无关无法评价合计HC14427428836455801CS1958718026182MIXED92360013917235536544482102227整理课