二乙基2-2-氰乙基丙二酸的合成

二乙基2-2-氰乙基丙二酸的合成

作为一个结构简单、自然界丰富的手性分子，它近年来受到了密切关注，并在各种不对称反应中表现出良好的分解性能。脯氨酸在过渡金属不对称催化中可作为双齿配体,形成有催化活性的金属配合物;在多相催化氢化中可以用其对催化剂手性修饰;更重要的是,在一些重要的有机反应中,脯氨酸自身又是一种有效的手性催化剂。脯氨酸直接作为催化剂的优点很多,它无毒、廉价,两种对映体均易获得;反应不需要惰性气氛,并且可于室温进行;反应不需要对底物进行预修饰;具有很高的水溶性,通过水萃取可简单除去。近年来,脯氨酸催化的有机合成得到了较大发展。二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸是一种医药中间体,以前的合成路线较复杂,文献报道是在以NaOH为催化剂,无水四氢呋喃为溶剂的体系中发生的反应,产率仅为67.6%,而且文献中没有讨论ee值。其中所使用的催化剂为NaOH,对环境存在一定污染。L-脯氨酸及其衍生物作为一种新型的有机小分子催化剂,廉价易得、稳定、无毒,且反应条件温和,催化效果良好,更加符合绿色化学的要求。用L-脯氨酸来催化丙二酸二乙酯与丙烯腈的迈克尔加成反应还鲜见报道。本文以丙二酸二乙酯与丙烯腈为原料,以L-脯氨酸为催化剂,通过迈克尔加成反应来制备二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸,主要研究了反应时间、反应温度、催化剂用量、原料配比及溶剂种类对产物产率和ee值的影响。1实验部分1.1化学试剂及试剂丙烯腈(AN):AR,上海永生试剂厂;丙二酸二乙酯:CP,上海试剂三厂;L-脯氨酸(L-Proline):国药集团化学试剂有限公司;无水硫酸钠:AR,西安化学试剂厂;无水乙醇:AR,天津市德恩化学试剂有限公司;乙酸乙酯:AR,四川省申联生物科技有限责任公司;吡啶:AR,上海金锦乐实业有限公司;甲醇:AR,天津市德恩化学试剂有限公司。1.2仪器、试验设备傅立叶变换红外光谱(FTIR)仪:AVATAR380型,美国ThermoElectron公司;液相色谱仪:VERTEXUPLC5000型,上海禾工科学仪器有限公司;核磁共振波谱仪:DPX-200型,德国BrukerDaltonik公司。1.3l-脯氨酸酯的合成用10mL蒸馏水溶解L-脯氨酸,在250mL三口圆底烧瓶中先加入50mL溶剂,一定量的丙烯腈和丙二酸二乙酯,然后再把溶解后的L-脯氨酸溶液加入三口烧瓶中。装上回流管,开启机械搅拌器和加热控温装置,水浴加热回流。反应式如下:反应完毕,用一定量无水硫酸钠干燥,过滤。然后减压蒸馏除去溶剂和未反应的丙烯腈。用分液漏斗分液,除去上层液,用乙酸乙酯萃取下层液5次(20mL×5),合并萃取液,减压旋转蒸发,回收溶剂,获得目标产物。1.4产率计算与映射系统参数e测量1.4.1产率计算产率的计算公式:产率/%=实际产量/理论产量×1001.4.2s+r型光学产率的计算按下式:ee/％=|(R)−(S)||(R)+(S)|×100ee/％=|(R)-(S)||(R)+(S)|×100式中:(R)、(S)分别是R-,S-对映体的峰面积。2结果与讨论2.1二乙基二-2-氰基丙二酸的结构特征2.1.1缩力振动的表征图1为所合成目标产物的红外光谱图。从图1可知,2966.37cm-1为CH的伸缩振动;2243.46cm-1为氰基CN的伸缩振动(文献为2225cm-1);2923.10、2852.83cm-1为—CH2—CH2—伸缩振动,1461.16cm-1为—CH2—CH2—弯曲振动;1726.41cm-1为CO的伸缩振动(文献为1730cm-1)。由图1可以看出,合成产物的红外光谱符合目标产物的红外特征。2.1.2碳原子的产生图2为合成目标产物的核磁共振碳谱图。由图2可知,δ=15.01是2-位亚甲基和7-位甲基碳原子产生的,δ=23.55是3-位亚甲基碳原子产生的,δ=50.25是4-位叔基碳原子产生的,δ=69.75是6-位亚甲基碳原子产生的,δ=117.66是1-位碳原子产生的,δ=173.46是5-位羰基碳原子产生的。由IR和13CNMR的表征结果可以确定所合成的化合物为二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸。2.2e催化氧化迈克尔加成反应实际上是一个亲核加成反应。在本反应中,丙二酸二乙酯在L-Proline催化环境下失去一个质子转变成亲核性较强的阴离子,后者很容易进攻丙烯腈分子中的碳碳双键,生成目标产物。五元环状二级胺和羧酸是脯氨酸分子结构中的两个关键官能团,五元环状二级胺官能团对脯氨酸催化活性起着至关重要的作用,而羧基直接参与控制反应的立体选择性。2.3反应时间对二乙基2-2-氰乙基丙二酸产率的影响反应条件如下:溶剂为乙醇,丙二酸二乙酯16mL(0.1mol),丙烯腈6.5mL(0.1mol),L-脯氨酸3.45g(0.03mol)(占丙二酸二乙酯,丙烯腈和L-脯氨酸的总的物质的量的13%),反应温度25℃,考察了反应时间对二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸产率及ee值的影响,结果见表1。由表1可知,随着反应时间的增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值变化不大,表明了反应时间对ee值影响较小。随着反应时间的增加,产物产率不断增加,当反应时间超过48h后,产率增长幅度不大。其原因可能是:当反应时间超过48h后,反应趋于完全,导致产率增幅不大。因此,选择反应时间48h为宜。2.4催化剂用量对二乙基2-2-氰乙基丙二酸产率的影响反应条件如下:溶剂为乙醇,丙二酸二乙酯16mL(0.1mol),丙烯腈6.5mL(0.1mol),反应温度25℃,反应时间48h,考察了催化剂用量(L-脯氨酸占丙二酸二乙酯,丙烯腈和L-脯氨酸总的摩尔分数)对二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸产率及ee的影响,结果见表2。由表2可知,随着催化剂用量的增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值变化不大,表明了催化剂用量对ee值影响较小。随着催化剂用量的增加,产物产率不断增加,且增加趋势一致,这与曾庆友的研究结果不一致。其原因可能是:随着催化剂用量的增加,分子之间反应所需要的活化能就相应降低,使反应速率和产物产率都不断增加。因此,考虑原料成本,选择催化剂摩尔分数为15%,即为4.63g(0.04mol)。2.5反应温度对二乙基2-2-氰乙基丙二酸产率及ee值的影响反应条件如下:溶剂为乙醇,丙二酸二乙酯16mL(0.1mol),丙烯腈6.5mL(0.1mol),催化剂L-脯氨酸4.63g(0.04mol),反应时间为48h,考察反应温度对二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸产率及ee值的影响,结果见表3。由表3可知,随着反应温度的增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值先增加后降低,其原因可能是:当温度较高时,产物的选择性会降低,从而使ee值也降低。同时,产物产率也随着反应温度的升高而先增加后降低,当反应温度为35℃时,产物的产率最高,为61.51%。其原因可能是:当反应温度很低时,活化反应的分子很少,反应物之间反应不充分,导致产物产率很低;当温度超过55℃后,由于产物结构的特殊性(两个羰基连接在一个碳原子上),随着温度的升高,产物分解得越多,从而使产物产率降低。因此,选择反应温度35℃为宜。2.6烯腈对二乙基2-2-氰乙基丙二酸产率及ee值的影响反应条件如下:溶剂为乙醇,L-脯氨酸4.63g(0.04mol),反应温度为35℃,反应时间48h,考察n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)对二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸产率及ee值的影响,结果见表4。由表4可知,随着n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值没有明显改变,表明原料的配比对产物的ee值也没有明显影响。而随着n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)的减小,产物的产率也增加,但当n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)<1∶1.2时,产物产率增加得不明显。考虑原料成本,宜选择丙二酸二乙酯与丙烯腈的摩尔比为1∶1.2。2.7-2-氰乙基丙二酸对e值的影响反应条件如下:丙二酸二乙酯16mL(0.1mol),丙烯腈8mL(0.12mol),即n(丙二酸二乙酯)∶n(丙烯腈)=1∶1.2,L-脯氨酸4.63g(0.04mol),反应温度为35℃,反应时间为48h,考察溶剂种类对二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸产率及ee值的影响,结果见表5。随着溶剂极性的增加,二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸的ee值也相应增大,表明溶剂是影响产物ee值的关键因素,Hayashi和王静等人也作了类似报道。文献报道,在高极性溶剂体系中,可获得较高的ee值,但影响机制尚不清楚,只是猜想ee值的大小可能与溶剂的介电常数有关,要想更加清楚其影响机制,还有待于进一步研究。文献研究表明,当溶剂介电常数在1～5,其产物的ee值随着介电常数的增加而增加,此结论与本文不相符,而本文所用的乙醇、甲醇和吡啶的介电常数分别为24.3(25℃),32.6(25℃)和12.5(20℃)。同时,随着溶剂极性的增加,产物产率也相应提高,但增加幅度不大。孔庆池等人也作了类似报道,文献中表明溶剂极性对产物生成有很大影响,但影响机制不清楚。根据表5,选择吡啶为反应体系的溶剂比较合适。3原料配比对二乙基2-2-氰乙基丙二酸对复合反应物合成的影响(1)L-脯氨酸成功地催化合成了二乙基2-(2-氰乙基)丙二酸,且以吡啶为溶剂,丙二酸二乙酯用量为0.1mol,丙烯腈0.12mol,L-脯氨酸0.04mol(即为丙二酸二乙酯,