灭菌制剂与无菌制剂

药剂学第三章

液体制剂1.投料计算

(三)药液的配制

用具和容器

玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷、无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等2、配制用具的选择与处理3、配制方法

稀配法配液浓配法配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时.对于不易滤清的药液可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗.配制油性注射液一般先将注射用油在150-160℃1-2小时灭菌，冷却后进行配制.1、注射液的滤过

(四)灌装和封口

垂熔玻璃滤器砂滤棒滤过的方法采用粗滤与精滤相结合的方法.a.高位静压

b.加压滤过

c.减压滤过微孔滤膜滤器内装微孔滤膜

进液口出液口2、注射液的灌封1、手工灌封2、机械灌封①移动齿档送安瓿；②灌注针头下降；③灌注药液入安瓿；④灌注针头上升后安瓿离开同时灌注器吸入药液.四个动作顺序进行，协调一致，这主要通过主轴上的侧凸轮和灌注凸轮来实现的.3、充气常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液处理.二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气瓶处理.通气时安瓿先通气，再灌注药液，〔五〕灭菌和检漏1、灭菌对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1-5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10-20ml安瓿使用100℃45分钟.灭菌时间还可根据情况延长或缩短.要求按灭菌效果F0值大于8进行验证.注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时).凡能耐热的产品，宜采用116℃40分钟灭菌2、检漏检漏一般应用一种灭菌、检漏两用灭菌器.灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低.如有漏气安瓿，那么安瓿内空气也被抽出.当真空度到达85.3-90.6kPa(640-680mmHg)后，停止抽气.将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去带色的漏气安瓿.也可在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出〔六〕灯检、印字和包装灯检:微粒小白点纤维玻屑印字：名称规格批号厂名包装：附详细说明书四、注射剂的质量检查1、可见异物检查白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不当所造成.

我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定.

国内生产的BY-1型澄明度检测仪可以用于澄明度检查，并可调节照度，使用方便.2、热原检查热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法.选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反响和人是相同的.鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来开展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limuspolyphemus)的变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间的凝集反响.

鲎试验法鲎试剂(一般0.1～0.2ml)供试品(一般0.1～0.2ml)37

C水浴中培育60分钟37

C水浴中培育60分钟观察结果3.无菌检查任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量.通过无菌操作制备的成品更应注意无菌检查的结果.具体检查方法参看?中国药典?.4.pH测定

4.0-9.0±1.0

5.其他检查

降压物质、异常毒性、pH、刺激性、过敏性

维生素C注射液(抗坏血酸)

(VitaminCinjection

处方维生素C104g依地酸二钠0.05g碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠2g

注射用水加到1000ml五、注射剂的举例制法配制容器中加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和加维生素C溶解后，分次缓缓参加碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，参加预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀调节药液，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封；最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌.注解(1)维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性.参加碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C局部地中和成钠盐，以防止疼痛.同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性.(2)维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸..(3)本品稳定性与温度有关.，故以100℃15分钟灭菌为好.但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染.第四节输液

输液(infusionsolution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量(>100ml)注射液.一、概述输液种类电解质输液营养输液胶体输液药物输液1.电解质输液用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等.如氯化钠注射液、乳酸钠注射液等.2.营养输液

营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等.3.胶体输液

胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等4.药物输液

临床治疗输液.严格要求无菌、无热原及澄明度含量、色泽、pH渗透压:等渗或偏高渗不能有产生过敏反响的异性蛋白不含降压物质输液中不得添加任何抑菌剂在贮存过程中质量稳定质量要求较高！水洗原辅料注射用水成品入库输液瓶胶塞酸碱处理原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装放膜注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸乙醇浸泡纯水清洗包装注射用水洗隔离膜注射用水洗纯水清洗容器、材料处理二、输液的制备一〕制备工艺流程输液玻璃瓶酸洗：用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好.碱洗：是用2%氢氧化钠溶液(50-60℃〕冲洗，也可用1%-3%的碳酸钠溶液直接水洗：药厂生产输液瓶，制瓶车间洁净度较高，瓶子出炉后，立即密封，使用时只要用过滤注射用水冲洗即可.聚丙烯塑料瓶无毒、轻质、耐腐蚀、耐热、机械强度高二〕输液容器和处理方法塑料袋输液瓶所用橡胶塞①富于弹性及柔软性；②针头刺入和拔出后应立即闭合，能耐受屡次穿刺而无碎屑脱落；③具耐溶性，不致增加药液中的杂质；④可耐受高温灭菌；⑤有高度化学稳定性；⑥对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；⑦无毒性，无溶血作用.(三)输液的配制输液配制，通常参加0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异。活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。活性炭分次吸附较一次吸附好。配制用具与安瓿剂根本相同配制方法：浓配法和稀配法。(四)输液的滤过在预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。滤过过程中，不要随便中断，以免冲动滤层，影响滤过质量。精滤目前多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65

m或0.8

m。或用加压三级(砂棒-G3滤球-微孔滤膜)过滤装置，也可用双层微孔滤膜过滤，上层为3

m微孔膜，下层为0.8

m微孔膜，(五)输液的灌封灌封室的洁净度应为100级或局部100级。玻璃瓶输液的灌封由三步组成：药液灌注、塞橡胶塞、轧铝盖。此三步应连续完成，即药液灌装至符合装量要求后，立即将隔离膜轻轻平放在瓶口中央，橡胶塞对准瓶口塞入，翻边，轧紧铝盖。灌封要求装量准确，膜正塞正，铝盖封紧。目前药厂多采用回转式自动灌封机、自动放塞机、自动翻塞机、自动落盖轧口机等完成联动化、机械化生产。

(六)输液的灭菌

为了减少微生物污染繁殖的时机，输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜。有些国家规定，对于大容器要求F0值大于8分钟，常用12分钟。一般预热20～30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作，常用热压灭菌，条件为121℃15分钟或116℃40分钟。三、输液的质量检查

1.可见异物与不溶性微粒检查2.热原与无菌检查3.含量、PH及渗透压测定

1.异物与微粒的危害较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血缺乏，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起的肉芽肿。1.澄明度与微粒检查

全自动微粒检查仪染菌根本方法是尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。热原反响使用过程中必须注意。据统计，在25例热原反响中有84%属于输液器和输液管道引起的。2.热原无菌检查HTY一次性使用全封闭集菌培养器STV6无菌检查薄膜滤器3.酸碱度及渗透压测定4.含量测定二、主要存在的问题及解决方法输液存在的问题染菌热原反响澄明度与不溶性微粒的问题原因—原辅料质量问题橡胶塞与输液容器质量问题工艺操作中的问题医院输液操作及静脉滴注装置问题解决方法严格控制原辅料的质量；提高橡胶塞及输液容器质量；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器〔0.8μm孔径的薄膜〕；尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装葡萄糖注射液(glucoseinjection)处方注射用葡萄糖50g100g1%盐酸适量适量

注射用水加至1000ml1000ml制法按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成50-60%的浓溶液，加盐酸适量，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭.滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，115℃30分钟热压灭菌.处方及工艺分析1.浓配、加盐酸、煮沸，使糊精水解，中和胶粒电荷使蛋白质凝聚.2.颜色变黄、pH下降，生成5-羟甲基呋喃甲醛第五节

注射用无菌粉末

一、概述注射用无菌粉末简称粉针。但凡在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。将冷冻枯燥法制得的粉末，称为注射用冷冻枯燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾枯燥法制得的称为注射用无菌分装产品。注射用无菌粉末适合药物

配制后注射，或静脉输液配制后静脉滴注。

药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。抗生素、酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂〔胰蛋白酶、辅酶A等〕注射用冷冻枯燥制品注射用无菌分装制品第五节

注射用无菌粉末

一、概述注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液根本一致。质量要求：粉末无异物，配成溶液后可见异物检查合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌，无热源。二、质量要求53三、无菌分装制品工艺流程

〔一〕生产工艺54粉针剂生产设备联开工艺553.灭菌和异物检查枯燥状态下耐热品种，一般可补充灭菌。不耐热的品种不能采用热灭菌，必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上，用目检视。4.印字包装青霉素类分装车间应与其它车间严格分隔并专用，防止交叉污染。56装量差异药粉因吸潮、药粉晶形、粒度、堆密度等影响装量差异。可见异物粉末溶解后出现毛毛、小点等。从原料处理开始，严格环境控制。无菌微生物在固体粉末中繁殖慢，不易肉眼所见。贮存中吸潮变质瓶装无菌粉末时有发生，原因之一是橡胶塞透气，要进行密封防潮性能测定，铝盖压紧密封。〔二〕无菌分装中存在的问题及解决方法四、注射用冷冻枯燥粉末的制备工艺冷冻枯燥是将需要枯燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种枯燥方法。但凡对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。冷冻枯燥的原理可用下面的三相图来加以说明：将被枯燥的物品先冻结到三相点温度以下，然后在真空条件下使物品中的固态水份(冰)直接升华成水蒸气，从物品中排除，使物品枯燥。冷冻枯燥的优点是：①可防止药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质那么不致变性；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范围内，同时枯燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染时机相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。冷冻枯燥的曲线：将搁板温度与制品温度随时间的变化记录下来，即可得到冻干曲线。冷冻枯燥时可分为升华和再枯燥两个阶段，在大量升华时搁板温度保持较低，制品温度不超过共熔点。第二阶段那么根据制品性质将搁板温度适当调高，一般为30℃左右。产品、冻干设备不同时，冻干曲线也不同。冷冻枯燥机系由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。主要部件为枯燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。真空系统为升华枯燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷阱和枯燥室提供所需的冷量。冷冻枯燥的设备：〔二〕冷冻枯燥粉末的制备工艺1.制备工艺流程分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品2.冻干工艺

测定产品共熔点新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutecticpoint)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻枯燥的顺利进行。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。

预冻：预冻温度应低于产品共熔点10～20℃。预冻方法有速冻法和慢冻法，速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。预冻时间一般2～3小时，有些品种需要更长时间。升华枯燥：升华枯燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10℃～-20℃的制品，装量厚度在10～15mm的情况。具体方法如下：先将处理好的制品溶液在枯燥箱内预冻至低共熔点以下10～20℃，同时将冷凝器温度下降至-45℃以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20℃，药液中的水分就可升华，最后可根本除尽，然后转入再枯燥阶段。反复冷冻升华法：此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等产品，某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右。然后将制品升温如此反复处理，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻枯燥周期，处理一些难于冻干的产品。再枯燥：当升华枯燥阶段完成后，为尽可能除去剩余的水，需要进一步枯燥。再枯燥温度，根据制品性质确定，如0℃、25℃等。制品在保温枯燥一段时间后，整个冻干过程即告结束冷冻枯燥过程中常出现的异常现象及处理方法1.含水量偏高装入容器液层过厚，超过10～15mm；枯燥过程中热量供给缺乏，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋转冷冻机及其它相应的方法解