信必可药理学

信必可®

Symbicort®福莫特罗-布地奈德协同作用的药理学1编辑ppt信必可®吸入治疗的疗效依赖于单一组份的药理学特性组份间的分子相互作用剂型吸入装置2编辑ppt布地奈德与福莫特罗的药理学特性3编辑ppt布地奈德——

高气道选择性的吸入性糖皮质激素C=OOHOOCH-OHOCHCH37Budesonide4编辑ppt吞咽部分体循环口咽部胃肠道吸收肝中首过代谢灭活体循环药量=A+B剩余活性药物肺部吸收肺沉积AB吸入给药的药物体内过程>5um2~5um<2um呼出5编辑ppt布地奈德具有中度的亲脂性吸入药物在气道中的转运吸收代谢全身吸收粘液纤毛转运沉积沉积溶解溶解受体相互作用结合6编辑pptMiller-LarssonAetal.1998大鼠气道灌注试验7编辑ppt100806040200-20大鼠气管以同位素标记药物外表灌流后滞留时间比较01 23 4 5 6 7 8占原始水平的％BUDFPBDP氢化可的松灌流后时间(小时)(Miller-Larssonetal.1994)布地奈德在气道滞留时间长8编辑pptBudesonideBudesonideGCSreceptornucleuslipolysisBudesonideesters(inactive)esterification独特的气道内酯化作用，延长气道滞留时间酯化反应C=OOHOOCH-OHOCHCH37BudesonideC21位游离羟基9编辑ppt肺〔%〕012204060801000保存酯化反响抑制酯化反响24时间〔小时〕体循环〔%〕01220406080100024布地奈德在肺和体循环中滞留时间比较10编辑ppt布地奈德不同给药方式的体内分布总药量原型药物酯化药物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射1nmol/rat(250g)气管内滴注1nmol/rat(250g)气管血浆

总药量原型药物酯化药物>400倍<5倍11编辑ppt血浆皮质激素(nmol/L)100200300400500600治疗前一年后治疗前一年后400μgbid(n=227)800μgbid(n=104)基线激素水平ACTH刺激后(Kemp,1995)布地奈德对内源性激素水平的影响治疗前一年后口服激素依赖性亚组(n=142)12编辑ppt福莫特罗——

速效、长效的完全2受体冲动剂13编辑pptGINA更新的2受体冲动剂分类体系速效长效短效慢效非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林福莫特罗—班布特罗沙美特罗(GINA

WorkshopReport,2003)14编辑ppt不同2受体冲动剂在膜外表的扩散方式沙丁胺醇亲水性作用短起效快福莫特罗适中亲水/脂性作用长起效快沙美特罗亲脂性作用长起效慢15编辑ppt信必可和沙美特罗替卡松治疗成人哮喘起效时间的比较信必可和沙美特罗替卡松治疗成人哮喘起效时间的比较Palmqvistetal(2001)Palmqvistetal(2001)信必可320/9µg信必可160/4.5µg沙美特罗替卡松50/250µg*与沙美特罗替卡松相比，p

<0.01251050-50510150.513%FEV1改变值时间(分)1520时间(h)2**安慰剂***16编辑ppt17编辑ppt18编辑ppt19编辑ppt20编辑ppt人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱1mol/L-1保持张力，无(<)与有(<)沙美特罗1mol/L-1

存在的量效曲线。为沙美特罗的效应。福莫特罗(logmolL-1)100500人支气管松弛(%〕-10-9-8-7-6-5人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用21编辑pptBalanag

ERS2003FEV1(%D)时间(分)信必可1280/36mg沙丁胺醇1600mgNS-50601205152535451803.903.743.58-5060120180血清K+(mmol/L)NSn=88(急诊病例)福莫特罗和沙丁胺醇〔金标准〕治疗急性严重哮喘缓解病症时间的比较福莫特罗和沙丁胺醇〔金标准〕治疗急性严重哮喘的比较22编辑ppt23编辑ppt福莫特罗-布地奈德分子间的相互作用24编辑ppt布地奈德和福莫特罗间互补作用modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191抗原病毒?呼吸道高反应性巨噬细胞嗜酸性粒细胞T-淋巴细胞布地奈德福莫特罗病毒?AdenosineExerciseFog肥大细胞支气管收缩血浆渗出感觉神经激活25编辑ppt糖皮质激素受体ß2-肾上腺素受体布地奈德对ß2肾上腺素受体的作用布地奈德抗炎作用福莫特罗对糖皮质激素受体的作用福莫特罗支气管扩张布地奈德和福莫特罗间有利的相互作用modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-19126编辑ppt布地奈德对ß2-肾上腺素受体的作用ß2-受体基因细胞核GREGREGREmRNA布地奈德ß2-肾上腺素受体糖皮质激素受体modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-19127编辑ppt布地奈德对ß2-肾上腺素受体的作用

增加2-受体表达

对抗炎症和慢性过度刺激引起的2-受体功能降低28编辑ppt福莫特罗对糖皮质激素受体的作用细胞核GREGREGREmRNA布地奈德ß2-肾上腺素受体糖皮质激素受体蛋白福莫特罗

PKA

cyclicAMP+MAPK激素敏感性基因modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-19129编辑ppt福莫特罗和布地奈德间

相互协同作用的分子根底福莫特罗激活GR通过：GR从细胞液移位到细胞核内增加GR结合至糖皮质激素反响元件(GRE)的活性福莫特罗诱导GR依赖蛋白Rothetal,ERJ2000Rothetal,AJRCCM200130编辑ppt剂型吸入装置:都保气道靶向性给药装置31编辑ppt吸入器对吸入治疗效果的影响肺沉积率(Thorssonetal,1998)都保是加压定量吸入器的2倍减少药量依从性(Cochraneetal,2000,Bosleyetal,1994)都保吸入器平均依从率86%平均依从率20~73%吸入缺乏24~69%;吸入过量2~23%方便性(Cochraneetal,2000)易携带体积小60吸在手吸次少旋转顺滑对都保偏好的OR比值2.94

(95%CI=1.74-4.89,P<0.001)32编辑ppt051015202505101520253035微细颗粒(直径<5µm)剂量率(标示量)肺沉积率%(标示量)mean±SEMR=0.94TurbuhalerpMDICyclohalerRotahaler沙丁胺醇,体内–体外相关性Olssonetal.,199633编辑ppt0%0102030(L)2.53.0pMDITurbuhaler40Borgströmetal.,1996微细颗粒剂量肺沉积率FEV1In-vitro,in-vivo&cli