干法制粒压片

片剂知识目标

掌握片剂的概念、组成掌握片剂的制备方法及各部分操作掌握片剂包衣的目的和种类、包衣的方法片剂的质量检查学习目标能力目标

能制备片剂，并能分析、解决压片过程中可能出现的问题能正确操作压片机、包衣机、崩解仪等设备

片剂——药物+辅料→制剂技术→片状或异形片状的制剂。给药途径:内服、外用

第一节概述【课堂讨论】想一想，片剂的优点和缺点？(1)普遍压制片（Compressedtablets）普遍压制片是药物与辅料混合压制而成的未包衣的常释片剂。片剂的分类根据给药途径分为口服用片剂、口腔用片剂、皮下给药片剂、外用片剂等：(2)多层片（Multilayertablets）是指由两层或多层构成的片剂，一般由两次或多次加压而制成，每层含有不同的药物或辅料，这样可以避免复方制剂中不同药物之间的配伍变化，或者达到缓释、控释的效果。如胃仙-U片(3)包衣片(coatedtablets)包衣片指压制片(常称片心)外面包有衣膜的片剂。按照包衣物料或作用的不同，可分为：糖衣片(sugarcoatedtablets)；薄膜衣片(filmcoatedtablets)；肠溶衣片(entericcoatedtablets)等。如牛黄解毒片、银黄片、盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。是在口中嚼碎后再咽下去的片剂。常加入蔗糖、薄荷、食用香料等以调整口味，适用于小儿服用，多用于治疗胃部疾病。对于崩解困难的药物制成咀嚼片可有利于吸收。(4)咀嚼片（Chewabletablets）口含片是指含在口腔内缓缓溶解而发挥局部或全身治疗作用的片剂。常用于口腔及咽喉疾病的治疗。如复方草珊瑚含片(5)口含片（toroches）舌下片是指专用于舌下或颊腔的片剂，药物通过口腔粘膜的快速吸收而发挥速效作用。可避免肝脏对药物的首过作用。如硝酸甘油片、尼古丁舌下片芬太尼舌下片(6)舌下片（Sublingualtablets）泡腾片是含有泡腾崩解剂的片剂。泡腾崩解剂是指碳酸氢钠与枸橼酸等有机酸成对构成的混合物，遇水时二者反应产生大量二氧化碳气体，从而使片剂迅速崩解。应用时将片剂放入水杯中迅速崩解后饮用。非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。(7)泡腾片（Effervescenttablets）分散片中的药物主要是难溶性的。系遇水可迅速崩解并均匀分散的片剂（21℃±1℃下水中3min即可崩解分散，并通过180μm孔径的筛网）加水中分散后饮用，也可咀嚼或含服。如雷尼替丁分散片、阿司匹林分散片。(8)分散片(dispersibletablets)能够延长药物作用时间或控制药物释放速度的片剂。具有血药浓度平稳、服药次数少、治疗作用时间长等优点。(9)缓释片（Sustainedreleasetablets）或控释片（Controlledreleasetablets）将无菌药片植入到皮下后缓缓释药、维持疗效几周、几个月直至几年的片剂。适用于需长期使用的药物。如避孕植入片皮下给药片剂（1）植入片（Implanttablets）经无菌操作制作的片剂。用时溶解于灭菌注射用水中，供皮下或肌肉注射的无菌片剂，现已很少使用。（2）皮下注射用片

（Hypodermictablets）（1）剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；（2）稳定性好

（3）服用、携带、运输较方便优（4）片剂生产机械化、自动化程度高，易于达到GMP的要求，卫生条件容易控制，产量大，成本低。（5）可以满足临床上不同需要缺点：溶出度较散剂、胶囊剂低；不适儿童、昏迷患者；挥发性成分易损失。

外观完整光洁，色泽均匀；适宜的硬度和耐磨度，非包衣片符合片剂脆碎度检查法的要求；溶出度、释放度、含量均匀度、重量差异、崩解时限等应符合要求；微生物限度应符合要求。质量要求

第二节片剂的辅料组成：药物+辅料→片剂辅料：片剂中除主药外一切物质的总称，亦称赋形剂辅料种类:

填充剂润湿剂与黏合剂崩解剂润滑剂片剂物料应满足容易流动有一定的粘着性不粘贴冲头和模圈压成片剂遇体液迅速崩解、溶解、吸收而产生应有的疗效（一）稀释剂与吸收剂（填充剂）用以增加药物重量和体积，利于成型和分剂量的赋形剂。用以吸收挥发油或液体组分分的赋形剂。填充剂>100mg>6mm淀粉（8％－13％H2O）糖粉

糊精来源玉米、土豆、小麦蔗糖淀粉水解产物优点吸湿小、外观好、价格廉、性质稳粘和力强、片硬水溶性好、粘和性好缺点可压性差吸湿性强1.成型工艺：麻点、水印2.质控：准确性、重现性配伍糖粉、糊精、乳糖

淀粉、糊精淀粉、糖粉典型稀释剂吸收剂：硫酸钙、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸镁等。（二）润湿剂与黏合剂(结合剂）润湿剂：本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。常用的润湿剂是：水、乙醇黏合剂：本身有粘性，使无粘性的物料聚集成有粘性

粘合剂用量不足：片剂疏松易碎过多：片剂过于坚硬，不易崩解淀粉浆常用浓度：8-15%(10%)

制法：冲浆法、煮浆法淀粉糊化

淀粉水悬液在一定温度下，变成粘稠糊状物，虽停止搅拌，淀粉也不会沉淀——“糊化”糊化是支链淀粉的作用，直链淀粉在高温水中溶解各种淀粉糊化温度不一样糊化温度在70℃，玉米淀粉糊化完全的温度为77℃适用对湿热较稳定的药物；药物本身不太松散润湿剂与粘合剂

糖浆（不适合于酸碱药物）阿拉伯胶浆、明胶浆纤维素衍生物甲基纤维素MC、羧甲基纤维素钠CMC-Na、低聚羟丙基纤维素LHPC、羟丙甲基纤维素HPMC、微晶纤维素

其他PVP、海藻酸钠、PEG、硅酸铝镁中药稠膏干燥黏合剂：微晶纤维素

纤维素部分水解而制成的聚合度较小的结晶性纤维素良好的流动性/可压性填充剂/干燥黏合剂20%以上时有较好的崩解作用（三）

崩解剂促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒。

崩解剂的加入方法

内加法：制粒时加入

外加法：压片时加入

内外加法：

崩解剂的作用机制毛细管作用

膨胀作用产气作用

↗一份内加法加入(50％～75％)↘一份外加法加入(25％～50％)

崩解剂【课堂讨论】

比较三种加入方法的崩解及溶出速度？崩解机理毛细管作用崩解剂形成的毛细管孔道淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物等均有此作用

膨胀作用崩解剂自身膨胀如羧甲基淀粉钠

产气作用——泡腾崩解剂遇水能产生二氧化碳气体，借助气体膨胀而使片剂迅速崩解

内:外（3：1）

相同用量时，

崩解速度外加法﹥内外加法﹥内加法

溶出速率内外加法﹥内加法﹥外加法干燥淀粉干燥淀粉常用崩解剂：

a.淀粉（毛细管形成剂

）

b.淀粉衍生物（CMS-Na）

c.纤维素衍生物(CCNa,L-HPC)d．交联聚维酮（PVPP)

e．泡腾崩解剂

f.表面活性剂

崩解剂a:干燥淀粉适用范围不溶性或微溶性药物的片剂对易溶性药物的片剂作用较差可溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层而透入片剂内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀缺点可压性不好流动性不好

崩解剂b：羧甲基淀粉钠（CMS-Na）较强的吸水性和膨胀性能吸收其体积30倍的水充分膨胀后体积可增大200~300倍吸水后粉粒膨胀而不溶解不形成胶体溶液应用

（1）不溶性药物与可溶性药物的崩解剂

（2）流动性好，可直接压片

（3）用量少，不影响片剂的可压性

用量：全浸膏片3%；疏水性半浸膏片1.5%崩解剂c．低取代-羟丙基纤维素（L-HPC）

（1）水中不易溶解（2）良好的吸水性（3）膨润度较大（4）有较大的吸湿速度和吸水量，其吸水膨胀度为500%～700%

兼具崩解和粘合作用

用量：2%~5%

其他可作崩解剂的纤维素类：CMC、CMC-Na崩解剂d．泡腾崩解剂

酸源+二氧化碳源，当与水接触时，迅速反应生成CO2气体，借气体的膨胀，使片剂在短时间内崩解酸源柠檬酸（最常用）、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸

二氧化碳源Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、CaCO3

Na2CO3：NaHCO3=1：9最常用崩解剂e:表面活性剂崩解辅助剂作用增加药物的润湿性，促进水分透入，使片剂易崩解。常用的有吐温-80，溴化十六烷基三甲铵、十二烷基硫酸钠、硬脂醇磺酸钠

用量：0.2%

崩解剂e:表面活性剂使用方法（1）溶解于粘合剂内（2）与崩解剂混合后加于干颗粒中（3）制成醇溶液喷在干颗粒上

1.主药的性状（如淀粉）2.崩解剂的影响（加入方法及干湿程度）3.粘合剂的影响（粘合力过强会形成胶体屏障层）4.润滑剂的影响（不宜疏水性过强）原辅料对崩解的影响：（四）润滑剂

目的

↓粘冲,↓摩擦力，使片剂顺利加料和出片作用：①助流作用②抗黏附作用③润滑作用

常用润滑剂：

a．硬脂酸镁

b．氢化植物油c．聚乙二醇

e．十二烷基硫酸镁f．微粉硅胶

g.滑石粉润滑剂润滑剂

-降低颗粒或片剂与模圈的摩檫力，以减少冲模的磨损和使片剂容易脱离冲模，利于出片助流剂降低颗粒间的摩檫力、增加流动性，保证了片重的恒定

抗粘剂

-防止压片原料粘着在冲头表面或模圈，使片剂外表光洁

润滑剂1:水不溶性润滑剂

润滑性抗粘着性助流性一般用量

硬脂酸镁好好差0.25%~1%

滑石粉差好好3%~6%

硬脂酸好差无1%~5%

高熔点腊好差无3%~5%

氢化植物油好

水不溶性润滑剂硬脂酸镁使用过多，其疏水性会影响崩解、产生裂片含微量碱性杂质，遇碱易引起变化的药物不宜使用如阿司匹林

滑石粉亲水性辅料，不妨碍片剂崩解含微量碱性杂质，先用酸处理

润滑剂2:水溶性润滑剂常用的水溶性润滑剂

聚乙二醇40001~4%

聚乙二醇60001~4%

月桂醇硫酸钠0.5~2.5%

月桂醇硫酸镁1~3%

润滑剂的作用与表面积有关，粉状润滑剂，其粉末愈细，则润滑作用愈强助流剂微粉硅胶

白色粉末，不溶于水/酸，溶于氢氟酸/热碱溶液比表面积大100-350m2/g适宜于油类/浸膏类常用量：0.15-3%滑石粉Talc水硅酸镁，亲水性良好的润滑性/流动性常与硬脂酸镁合用其他辅料芳香剂着色剂甜味剂第三节片剂的制备制备方法结晶直接压片法

制粒压片法直接压片法湿法制粒压片法干法制粒压片法粉末直接压片法一、湿法制粒压片：

湿法制粒压片的优点应用范围：对湿热稳定的药物

湿法制粒压片的过程

原、辅料的处理制颗粒干燥压片湿法制粒压片工艺流程图主药辅料混合压片粉碎和过筛制软材干燥整粒混合制湿粒填充剂挥发物润湿剂黏合剂崩解剂润滑剂崩解剂（一）原、辅料的准备与处理

粉碎

细度：通过80～100目筛（尤其是毒性药物、有色药物）

过筛干燥

图1a机械式粉碎机图1b机械式粉碎机（粉碎室）手工过筛机械过筛（二）制颗粒目的增加流动性

增加可压性

可压性—压成一定硬度的药片所需的压力若所需压力小，则可压性好也可用一定压力下压成药片的硬度表示若硬度大则可压性好减少细粉吸附和容存的空气，以减少药片的松裂避免粉末分层避免细粉飞扬

制软材：软材：原、辅料混合→润湿剂/黏合剂→混匀判断标准：“紧握成团，轻按即散”

黏合剂与润湿剂的用量应适宜，用量以能制成适宜软材的最小量为原则。（二）制颗粒

制湿颗粒：软材→筛网分类：①单次制粒②多次制粒小量生产：手工大量生产：摇摆式颗粒机制粒

摇摆式颗粒机高速搅拌制粒机生产中湿法制粒的设备：挤压制粒方法与设备

（摇摆式颗粒机、高速搅拌制粒机）转动制粒方法与设备

流化喷雾制粒法与设备（一步制粒法）喷雾制粒法与设备

干燥：湿颗粒立即干燥，以防结块或受压变形一般60-80℃湿热稳定的药物，可以适当增高到80-100℃干燥时的温度要逐渐升高，以免颗粒表面干燥后结一层硬膜而影响内部水分的蒸发（假干燥）。

含结晶水的药物，干燥温度不宜高，时间不宜长原则：紧握干颗粒后放松，颗粒不应黏结成团，手掌无细粉黏附

干燥方法和设备

常压干燥减压干燥喷雾干燥沸腾干燥冷冻干燥红外线干燥微波干燥吸湿干燥厢式干燥器隧道型干燥器蒸汽入口冷凝器干燥箱抽气泵冷凝液接收器冷凝水排出口水减压干燥器喷雾干燥器料液入口除尘器干燥塔旋风器出料口红外线干燥器

微波干燥器

压片

干颗粒的预处理

片重计算(二种方法)

压片机和压片过程

干颗粒的预处理

过筛整粒：12～20目筛网加入挥发油或挥发性物质加入润滑剂和崩解剂：外加法及内外加法

片重计算

根据主药的含量计算：

根据颗粒重量计算：

乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成颗粒后，测得颗粒中的含主药量为48.5%，本品含乙酰螺旋霉素应为标示量的95.0%~105.5%，计算片重范围。=0.1片重=48.5%×92.5%~107.5%0.19~0.22g

单冲压片机旋转式压片机二次(三次)压制压片机

压片机和压片过程

单冲压片机：

ⅰ组成a冲模：模圈、上冲、下冲b施料装置：饲料靴、加料斗c调节器：片重调节器、出片调节器、压力调节器

ⅱ压片机组装（动画）

ⅲ压片机的使用：加料加压出片（动画）图2-9

单冲压片机及其示意图加料斗上冲模圈下冲出片调节器片重调节器

旋转式压片机ⅰ主要工作部件ⅱ不同型号：ⅲ工作原理动画ⅳ旋转压片机的优点按冲数分：16、19、27、33、55、75冲按流程分单流程双流程

二、干法制粒压片

适用情况：①药物对湿、热不稳定②有吸湿性③采用直接压片法流动性差分类：滚压法重压法（大片法）

粉末直接压片法

药物粉末+辅料→混合→直接压片

a.优点：工序少、设备简单、辅料少、产品崩解或溶出较快。

b.适于对湿热不稳定的药物，但要求有良好流动性和可压性

半干式颗粒压片法结晶性药物+辅料→混合→直接压片

压片过程可能出现的问题及解决方法松片添加粘合剂；调整压片裂片调整压力；降低车速黏冲重新干燥，防潮；选用适当的润滑剂；调整或擦亮冲头崩解迟缓选用适当、适量的粘合剂、润滑剂；减小压力；硬度不符合要求。松片1.颗粒质地疏松（1）药物的弹性强、可压性差（2）黏合剂或润湿剂选择不当或用量不足（3）颗粒过干（4）压片机问题（冲头长短不齐，受压不同，小者松片；压力不够或车速过快；下冲下降不灵活等）裂片1.颗粒质地疏松（1）药物的弹性强（2）油类成分多（3）颗粒细粉过多（4）黏合剂或润湿剂选择不当或用量不足（5）颗粒过干（6）压片机的问题（压力过大或车速过快；冲模不合要求；压力不均等等）1.颗粒含水量高，太潮2.润滑剂用量不足或混合不匀3.冲模粗糙或刻字太深黏冲

第四节片剂的包衣

包衣的概念:(片芯、素片)+衣层种类：糖衣、薄膜衣、肠溶衣一、概述1.目的（1）增加稳定性(硫酸亚铁片、多酶片)

（2）掩盖不良气味(盐酸黄连素片、氯霉素片

)（3）控制药物的释放部位及释药速度（肠溶片、多层片）（4）美观易于识别2.种类糖衣薄膜衣肠溶衣3.要求（1）片心(弧度、硬度）（2）衣层包衣片剂的质量要求片心的要求深弧度片硬度较大

衣层的要求均匀牢固与片心无化学相互作用崩解符合要求光亮美观颜色一致没有裂纹片心紧贴衣膜

二、包衣方法及设备

(一)滚转包衣法

1.普通滚转包衣法操作方法：片芯+包衣液→加热干燥组成:2.埋管式包衣锅

3.高效包衣锅法

(二)流化包衣法:片芯流化→包衣液喷雾

(三)压制(干压)包衣法:压片→压制包衣①包衣锅转速②动力部分③加热装置④接排风装置和吸粉罩高效包衣机2．悬浮包衣装置流化包衣法急速上升的空气气流使片剂悬浮在空中，上下翻动同时将包衣液喷射在片剂上迅速干燥而成优点可自动化，速度快不受片心形状的限制，衣层均匀而薄，疏松密闭容器中进行，劳动保护好小剂量有毒药物可溶在包衣液中，喷在空白片心上

缺点

①衣层太薄不易掩盖片剂原有颜色

②需要较硬的片心

③有机溶剂溶媒，也可用水性包衣液④温度不易控制，片子容易粘连

3.干压包衣设备利用特殊的干压包衣机，把包衣材料的干颗粒压在片心的外面，形成衣层干燥衣适用范围：糖衣、肠溶衣、含药物的衣优点避免水分温度对药物的影响避免摩擦对片心外观的损伤避免药物相互作用（配伍禁忌）延效生产流程短缺点对机器要求较高，设备复杂三、片剂包衣物料与工序（一）糖衣素片包隔离层包粉衣层包糖衣层打光（1）包衣物料糖浆：浓度65%~75%（g/g）胶浆：粘结剂，多用于包隔离层对酸性、易溶或吸潮成分的片心起保护作用防潮性能不理想滑石粉：粉衣层,常用65%(g/g)糖浆作为粘合剂白蜡：打光，防止吸潮目的：（1）防止糖衣被破坏;（2）防止药物吸潮变质;（3）增加片剂的硬度。物料：胶浆或胶糖浆，少量滑石粉方法：3-5层注意：（1）温度宜30-50℃；（2）层层干燥。（1）隔离层目的：令药片失去棱角，为包好糖衣层打基础。物料：糖浆，滑石粉。方法：15-18层注意：（1）层层干燥（2）温度40-55℃（3）掌握滑石粉用量及加入时机。（2）粉衣层目的：矫味、增加衣层的牢固性。物料：糖浆。方法：10-15层糖衣层目的：美观，易于识别，色深对光敏感的药物有保护作用。注意：（1）由浅到深（2）温度有色糖衣层目的：使片面光亮美观，防止吸潮用量：不超过3-5g/10000片打光第二代新工艺：糖衣混合浆包衣法单糖浆，胶浆，滑石粉的混合物（二）薄膜衣（三）肠溶衣在片心之外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜。适用于：刺激胃或在胃中易破坏，作用于肠道的药物1．薄膜衣的物料（1）成膜材料

纤维素及其衍生物：HPMC(3~50cp)、HPC、MHEC（甲基羟乙基纤维素）、CMC-Na

丙烯酸树脂类聚合物：EudragitE、丙烯酸树脂Ⅳ号、甲基丙烯酸酯和它的二甲胺基乙酯的共聚物，为阳离子型化合物。

其他材料：聚乙二醇4000~6000、PVP、聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯(AEA)、α-乙烯吡啶苯乙烯共聚物、玉米朊（2）增塑剂能增加成膜材料的可塑性的材料

加入增塑剂:

降低聚合物分子间的作用力

增加了柔韧性

减少衣膜裂纹的发生率（2）增塑剂不溶于水的增塑剂蓖麻油、乙醚化甘油一酸酯、邻苯二甲酸酯类水溶性的增塑剂甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油三醋酸酯（三）肠溶衣37℃的人工胃液中2h以内不崩解或溶解，洗净后在人工肠液中1h内崩解或溶解，并释放出药物包肠溶衣的目的遇胃液变质的药物胰酶片对胃刺激性太强的药物口服锑剂作用于肠道的驱虫药、肠道消毒药，需要其在肠道保持较久的时间以延长作用的药物痢速宁片2．肠溶衣的物料苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）不溶于水和酸性溶液，但能溶于pH约为6.0或大于6.0的缓冲液中溶媒：丙酮、乙醇与丙酮的混合溶剂中浓度：8%~12%

丙烯酸树脂类聚合物进口

EudragitLpH6以上的肠液中溶解

EudragitSpH7以上的肠液中溶解

调节L、S的比例，可在指定的pH范围溶解

增塑剂：聚乙二醇、蓖麻油

溶剂：乙醇、丙酮

国产

Ⅱ号丙烯酸树脂：在人体肠液中的溶解时间比较容易控制

Ⅲ号丙烯酸树脂：成膜性能较好，外观细腻

pH<5时，不溶；pH>6时，可溶

包肠溶衣工序可将片芯用包糖衣法包至无棱角时，再加入肠溶衣溶液包肠溶衣至适宜厚度，最后再包数层粉衣层及糖衣层；也可直接在片芯上包肠溶全薄膜衣。片剂的质量要求

《中国药典》制剂通则规定药物含量准确片剂重量差异小质量稳定外观完整光洁、色泽均匀硬度和崩解度以及溶出度小剂量药物的片剂的含量均匀度微生物学检查须符合《药品卫生标准》的要求质量检查项目外观检查含量测定

代表片剂内主要药物的含量应在规定限度内

主要药物：君药、贵重药、毒性药

重量差异

0.30g以下±7.5%

0.30g或0.30g以上±5%

检查方法：20片——平均重——每片重

测定方法：取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片的重量。每片重量与平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片的片芯应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。凡规定检查含量均匀度的片剂，一般不再进行重量差异检查。

例如：某批药片，平均片重为0.3149g，2005年版药典规定的重量差异限度为±5%，即重量差异范围上限=0.3149+0.3149×5%=0.3306g，重量差异范围下限=0.3149-0.3149×5%=0.2992g。

假设其中最重和最轻、次重和次轻的片子分别为0.3322g、0.2976g、0.3308g和0.2990g，与上面计算出来的范围值比较后，都超出范围，则要判该批为不合格。

另一种方法，是先把最重和最轻的片子与平均片重比较，计算最大正和负的重量差异度，如都在规定的限度内，其余片子就不必一一计算，如有超过，再计算次大正或负的重量差异度。这样，上例的计算应是：

最大正重量差异度

=(0.3322-0.3149)/0.3149×100%=5%

最大负重量差异度

=(0.2976-0.3149)/0.3149×100%=-5%。崩解时限崩解是指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。测定方法：除另有规定外，取样品6片，分别置于吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应15分钟内全部崩解。如有1片不崩解不完全，应另取6片按上述方法复试，均应符合规定。

不需要进行崩解时限检查的片剂规定检查溶出度或释放度的片剂供含化、咀嚼的片剂五、崩解时限一般压制片15min药材原粉片30min浸膏片、糖衣片60mi