儿童支气管哮喘共患病诊治专家共识（完整版）

儿童支气管哮喘共患病诊治专家共识(完整版)摘要诊治专家共识》,本共识涵盖过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎和鼻息肉、阻塞性支气管哮喘(简称哮喘)是儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病，近30年来我国儿童哮喘患病率呈明显上升趋势，1990年、2000年和2010年我国14岁以下儿童哮喘累积患病率分别为1.09%、1.97%和3.02%[1]。近期国据此推测，目前我国儿童哮喘的患病率可能高于2010年的水平。哮喘的水平尚不理想，调查结果显示，20%的城市在医疗资源相对匮乏的农村和边远地区，儿童哮喘的未控制率可能更高。本专家共识涉及的哮喘共患病主要是指在哮喘人群中其患病率通常高于健康人群且可影响哮喘的表型、治疗反应、控制水平或严重程度的疾病。括阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,OSA)、过敏性鼻炎polyp,NP)、声带功能障碍(vocalcorddysfunction,VCD)等上呼吸道疾病以及变应性支气管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA)等累及下呼吸道的疾病。非呼吸系统共患病包括焦虑和抑郁、胃食管反流病(gastroesophageal等[4-6]。随着现代医学对免疫系统认识的深入，2型免疫应答及2型炎症反应(简称2型炎症)机制被不断深入挖掘，由于2型炎症共同的内在机制，导致皮肤[如特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)]等各个系统，这可能是哮喘共患病存在的真正原因。哮喘患儿可同时患有1种甚至多种共患病，现制定符合我国国情的《儿童支气管哮喘共患病诊治专家共识》,以期提介导的以嗜酸性粒细胞(eosinophils,EOS)为主的鼻黏膜炎症，其主要表现为常年性或每年固定时间(季节性)出现的阵发性打喷嚏、鼻痒、鼻等疾病[8]。近期流行病学研究显示，我国儿童AR患病率约为18.46%,且在不同地区病程是否超过12周，儿童RS可分为急性鼻窦炎(acuterhinosinusitis,世界范围内的ARS年患病率为6%～15%,CRS的患病率为5%～12%[10],儿童患病率为1%~5%[11]。由于儿童鼻腔鼻窦解剖结构的特点，血液循环塞或鼻分泌物增多为常见表现，伴面部疼痛或肿胀感，嗅觉减退或丧失。且预后更差[13]。人群中成人NP发病率为1%～4%,高发年龄为30～60岁，儿童发病率较低，男性多发，男女比为(2～4):1。近期研究指出，为主型[14]。不同细胞表型的NP之间预后差异巨大，其中EOS为主型预后最差，术后复发率接近100%[13]。慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(chronicrhinosinusitiswithnasalpolyposis,空气直接刺激下呼吸道，同时可以减少下呼吸道吸入的过敏原和刺激物，由于解剖学、组织学上的连续性，气道慢性炎症很少只局限在单一部位，鼻腔、鼻窦炎症性疾病对下气道产生影响的原因可主要总结为以下几点[15]:(1)鼻后滴漏：鼻腔及鼻窦炎症产生的炎性分泌物沿后鼻孔流入哮喘发作的风险。(3)鼻肺反射：鼻肺反射也可称为鼻支气管反射、鼻心 (4)系统性炎性反应：鼻腔黏膜和气道黏膜在组织学上都是假复层纤毛应；另一方面，通过释放嗜酸性阳离子蛋白和主要碱性蛋白等毒性产物，CRS患者常同时存在下气道炎症，多达2/3的CRS患者同时合并哮喘、慢对共同的2型炎症通路的靶向生物制剂来进行整体的治疗[16]。极易误诊[17-19]。该病女性多发，男女比为1:(2～3)[18],儿童患者约占所有患者的29%,中，VCD的发病率为27%,在第1秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)低于80%的患者VCD的发病率为36.8%[19],表现为吸气时声门前2/3闭合，声门后部呈钻石状裂隙，有时可以观察到VCD与哮喘的鉴别要点如下[21]:(1)既往史及触发因素：哮喘患者多有吞咽等机械因素诱发。(2)临床表现：哮喘患者常有胸部紧迫感，常夜间外大气道的阻塞或痉挛，听诊为喉源性喘息或喘鸣，以吸气性为主。(4)肺功能流量-容积曲线：哮喘患者的流量容积环常表现为呼气相的内凹；迫感等症状，与哮喘极为类似，极易误诊。全球哮喘防治创议2020年在哮喘的患者，依照哮喘防治指南规范治疗后效果不理想者，应重新评估，VCD的治疗主要包括以下3个方面[21]:(1)急性发作期：使患者保持镇铵以缓解症状。(2)行为干预治疗：治疗VCD的主要方法，主要包括患者教育、指导呼吸止咳技巧、减少喉部刺激以及心理辅导4个方面。(3)药2.3亿AD患者，其中发达国家儿童AD患病率达10%～20%。2014年我国12个城市AD的流行病学调查显示，1～7岁儿童AD患病率为12.94%,1~12个月婴儿AD患病率高达30%。国外的流行病学数据显示，6岁时患有喘息的儿童，其中有18%在2岁前曾患有湿疹[23],19%的中重度哮喘患者制相关：(1)哮喘和AD可能具有共同的遗传决定因素[25-26]。此外，原的上皮细胞启动2型炎症[27];②皮肤和肺上皮共有的屏障缺陷，导致入侵过敏原过度刺激免疫细胞[28];③皮肤特异性屏障缺陷可能使过敏原经表皮致敏启动2型炎症[29];④上皮细胞-固有淋巴细胞交互轴的调控失衡最终导致炎症反应[30-32]。(3)AD可导致下呼吸道病毒感染期间的喘息幼儿哮喘发作：在首次喘息出现前，AD来源的2型(4)AD患者表皮来源胸腺基质淋巴细胞生成素触发特应道对吸入性过敏原敏感[34]。险因素。12个月之前发生AD,哮喘患病风险提高3倍，2岁前发病的AD与7岁时的支气管高反应性显著相关[35]。特应性体质患者早年罹患AD、AD作为特应性进程的起点，识别早发、重度岁以下患儿)或四肢屈侧部位(4岁以上患儿)出现抓痕、炎性皮损(红斑、丘疹、水疱、渗出和脱屑)、苔藓样变，不同类型皮疹常常共存。可睡眠、学习或合并注意力缺陷/多动等情况。在体征方面，出现掌纹征、眶周色素沉着、苍白脸或白色划痕等[36]。EASI)、研究者整体评分(investigator'sglobalassessment,IgA)。根据皮损及部位选择外用糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶-4剂、磷酸二酯酶-4抑制剂推荐用于面颈、褶皱部位等。(4)系统治疗：使及哮喘致病过程中关键细胞因子的生物制剂主要有抗IL-4/13单抗(度普利尤单抗)、抗IL-13单抗(来瑞珠单抗)、抗IgE单抗[奥马珠单抗(Omalizumab)]、抗IL-33单抗(艾托奇单抗)等。临床研究证实，度普喘控制问卷(asthmacontrolquestionnaire,ACQ-5)评分显和63%,而重症哮喘患者中OSA的患病风险更高[38]。共患OSA是导致儿从而导致支气管收缩，加剧夜间哮喘。(2)气上气道炎症[39],是诱发哮喘的重要因素。此外，OSA与哮喘一样，存在发病中发挥作用，尿白三烯E4水平和腺样体大小呈正相关[40]。(3)胃的发生，从而引发迷走神经介导的支气管收缩作用，进而导致哮喘发作的增加，严重哮喘急性发作的风险增加1倍以上[42]。OSA还加速了哮喘加也包括上气道阻力的增加[44],而哮喘发作还可以引起频繁觉醒、睡眠碎片化和睡眠不足，从而加重上气道塌陷[45],引起或加重OSA。白天嗜睡、情绪行为异常、注意力缺陷/多动以及学习成绩下降等。在体外，哮喘患者常共患AR,而共患AR的患者更易出现腺样体肥大，从而增加OSA的患病风险[46],对于这部分人群应予关注。气指数>1次/h是儿童OSA的诊断界值[37]。切除术是儿童中重度OSA的一线治疗方法[37],扁桃体、腺样体切除术后哮喘患儿的控制程度有望得到改善[47]。同时，白三烯受体拮抗剂治疗哮喘疗效确切，也有减少腺样体容积的效果[48],因此，可与鼻用糖道正压可以减少哮喘急性发作、改善生活质量和哮喘控制情况[50-52]。病率为3%～8%,哮喘的患病率约为3.02%[54-55]。4%～8%的哮喘患者存在FA[56],半数FA儿童有呼吸道症状相关的过敏反应[57]。与非哮喘更高[58]。共患FA将会增加危及生命的哮喘发作和食物相关严重过敏反5.1FA与哮喘的相互影响FA共患哮喘时以多种形式存在：(1)食物的蒸汽也可诱发哮喘。(2)FA是出更高外，多重和严重FA还与哮喘本身控制不佳有关[60]。(3)FA可能是加了哮喘的易感性[61]。即便没有吸入过敏原的致敏，2岁内出现食物过哮喘和AR的易感性中发挥更重要的作用[62]。婴幼儿时期出现FA,随着年龄增长出现哮喘，但FA可能已经耐受，也可能仍存在过敏。(4)花粉食物后，特异性IgE刺激肥大细胞产生组胺和白三烯，导致气道非特异性炎症和后续支气管痉挛的发生[63]。5.2儿童哮喘共患FA的识别和诊断导致哮喘恶化的8种最常见食物包括鸡蛋、牛奶、小麦、花生、坚果、鱼、芝麻和贝类，它们也导致了90%后，多数于2h内出现反应，常引起皮肤(风团、弥漫性瘙痒、脸红、血管性水肿)、胃肠(口腔瘙痒、恶心、呕吐、腹痛、腹泻)、鼻结膜(打喷嚏、鼻漏、充血、鼻痒和/或眼痒、结膜红斑、流泪)、呼吸(呼吸困难、胸闷、咳嗽、喘息)或循环(心动过速、低血压、头晕、晕厥、尿失禁)童的哮喘得到控制[64]。对于吸入食物过敏原诱发喘息发作者，还需要发生，同时注意定期营养状态的评估和饮食指导以满足其生长发育需求。需重新评估病情变化，遵循严重过敏反应急救原则进行治疗[65]。国外对于4～5岁后仍持续过敏而无法获得自发耐受的患者推荐使用食物过敏严重过敏反应是一种多由IgE介导、速发的、常累及全身多系统并可危及严重过敏反应的终身患病率为0.05%～2.00%,近年来儿童严重过敏反应的发生率呈上升趋势[67-68],但尚无严重过敏反应在哮喘人群中患病率的和管理以避免或减少死亡的发生。目前多数情况下对二者分别进行处置，故认识哮喘和严重过敏反应之间的关联并采取共同管理和预防策略将会6.1严重过敏反应与哮喘的相互影响哮喘与严重过敏反应，尤其与食彼此加重或恶化，但其相互作用和影响的方式尚不明确[69]。儿童严重过敏反应最常见的诱因为食物[70-71],其中有一种特殊类型的进食后1～4h内由运动诱发，出现皮疹、喘息、呼吸困难、血压下降等症状。常见食物为小麦、海鲜、芹菜等，患儿进食后无运动不出现症状。究显示，当食物诱发严重过敏反应时，哮喘与机械通气需求相关[72]。多个专家共识和指南指出哮喘是致命性严重过敏反应的危险因素[70,73],过敏反应发生的可能性[74]。潜在或严重的、未控制的哮喘是围术期、危险因素[75]。通过临床和肺功能评估达到哮喘的良好控制，是降低严6.2儿童哮喘共患严重过敏反应的识别和诊断在暴露于已知或可疑过症状，需格外关注其行为意识的变化，如不喜玩耍、烦躁或哭闹、疲惫、困倦等早期症状[76]。参见严重过敏反应的相关指南[65]。6.3哮喘共患严重过敏反应的治疗肾上腺素是严重过敏反应的首选急注射给药，部位为大腿中部前外侧，剂量为0.01mL/kg(0.01mg/kg),或按体重7.5～25.0kg每次0.15mg,体重≥25.0kg每次0.30mg;或按年龄1～5岁儿童每次0.15mg,6～12岁儿童0.30mg,12岁以上每时收住院治疗[65]。6.4哮喘共患严重过敏反应的管理无论触发因素如何，为减少严重过评估症状及肺功能状态并优化其哮喘控制。对高危人群提供个性化管防死亡的发生[79]。是指胃内容物反流至食管上括约肌以上部位(包括喉部、咽部、鼻腔、气管等),造成局部黏膜损伤，表现为咽异物感、咳嗽、声嘶等一系列症状通人群的发病率为5%～10%,但在哮喘儿童中发病率高达50%～60%[82];的哮喘儿童合并GERD,平均为22.8%[83];采用24h口咽pH检测证实哮喘患儿咽喉反流发生率为56%～68%[84]。者症状持续的原因：(1)迷走神经介导引起支气管的反射性收缩：食管和高气道反应性，支气管平滑肌紧张度增高，导致哮喘反复发作[83,85]。(2)吸入气道反流物直接刺激呼吸道引起支气管痉挛：反流物可直接经导致气道阻塞[86]。(3)增加支气管高反应性：吸入的返流物刺激、损射和神经源性炎症而导致气道高反应性及呼吸道症状[83]。弛[87];支气管痉挛时，肺充气过度，使膈肌下降，致食管下括约肌张应用激素治疗哮喘时可以增加胃酸分泌[88]。激惹、拱起、窒息、作呕、食欲缺乏，较大儿童可有烧心、胸痛、反流、措施：(1)行24h双探头食管pH(或阻抗-pH)监测是反流诊断的金标准。 以行诊断性PPI治疗。(3)影像学或内镜检查：如上消化道造影有助于识别解剖结构的异常；内镜检查有助于确定是否存在食管炎、食管狭窄或Barrett食管，对疑似食管炎、胃炎的患儿需行上消化道内镜评估[89]。咽异物感、咽痒、频繁清嗓、咽黏液增多、哮喘、吞咽困难和/或吞咽痛采用的反流症状指数评分量表和反流体征评分量表可作出初步诊断[80]。诊断金标准是行24h咽部pH监测，阳性即可确诊；抑酸治疗有助于辅助烟草暴露，避免过度喂养或通过增加喂养食物的黏稠度来减少反流 [90-91]。对于症状较轻的儿童或青少年，可通过抬高床头或左侧卧位，避免进食酸性或高脂食物等改变生活方式来治疗[92]。而对于症状较重常持续4～8周[93]。还可配合黏膜保护剂，建立屏障来阻止黏膜的损伤约肌射频消融术等[94]。总之，应根据患儿年龄、症状等来综合进行治8、肥胖篇显示，哮喘可增加儿童肥胖的发生风险，其相对危险度(RR)值为1.47到8岁时发生肥胖的风险几乎是其他人群的2倍[97]。儿童肥胖反过来又增加哮喘发病风险，与重症哮喘、持续性哮8.1哮喘共患肥胖的可能因素哮喘可能通过以下机制引起肥胖：(1)氧化应激和炎症反应：哮喘发作与氧化应激有包括活性氧增加。这些自由基引起肺氧化应激损伤和促炎细胞因子释放，从而促进全身炎症，进而诱发或加重肥胖[98]。(2)缺乏运动：哮喘患进而引起肥胖[99]。(3)药物因素：严重哮喘患儿发作时需静脉或口服激素来控制病情发展，从而增加患儿肥胖的发生风险[100]。(4)遗传因高反应性，诱发哮喘发作[101]。哮喘患儿发生肥胖后，出现抗炎巨噬细胞向促炎巨噬细胞的转换，同时CD4T淋巴细胞也显著向促炎的Th1细胞8.2儿童哮喘共患肥胖的识别和诊断在哮喘患儿诊治过程中，应当对乱(高三酰甘油血症和/或低高密度脂蛋白血症)、高血压、非酒精性脂肪高(m)的平方。2岁以上的肥胖定义为BMI≥同年龄同性别人群的第95百分位数；超重定义为BMI≥同年龄同性别人群的第85百分位数且<第95卫生组织2006年的儿童生长发育标准，参照同年龄、同性别和同身长的正常人群相应体重的平均值，计算标准差分值(或Z评分),大于参照人群体重平均值的2个标准差(Z评分>+2)为“超重”,大于参照人群体重平均值的3个标准差(Z评分>+3)为“肥胖”。8.3哮喘共患肥胖的治疗对于哮喘共患肥胖患儿的治疗，抗哮喘规范运动的行为生活方式干预对哮喘治疗有益，可改善哮喘控制、生存质量、气道炎症和哮喘发作频率等[102]。饮食干预需要加强指导，控制食物总儿童青少年身体活动指南”建议每天至少累计达到60min的中、高强度身体活动，以有氧运动为主，每周至少3d的高强度身体活动，包括抗阻活动，每天屏幕时间限制在2h内，详见《中国儿童肥胖诊断评估与管理食品与药品监督管理局(FDA)批准可以用于治疗12～16岁的青少年肥胖但必须随餐口服[104]。利拉鲁肽是人胰高糖素样肽-1类似物，减少饥饿感和能量摄入，以上2种药物不良反应均为胃肠道反应等。代谢减重手术9问题，其中焦虑障碍(anxietydisorder)和抑郁障碍(depressivedisorder)最为常见。共患病是指同时符合哮喘和焦虑哮喘患者患焦虑或抑郁障碍的风险较非哮喘患者高3倍[106],各研究中焦虑障碍和抑郁障碍的比例可高达49.2%和13.4%[107]。合并焦虑和抑郁的重度哮喘患者哮喘控制不佳的风险增加2.4倍[108]。9.1焦虑、抑郁对哮喘发病和控制的影响焦虑和抑郁可能通过以下机制对哮喘产生影响：(1)过度换气：焦虑障碍患者可出现过度换气，导致(2)激活自主神经通路：焦虑症状和抑郁症状可能激活副交感神经系统塑[110]。重度抑郁的哮喘患者交感神经系统失调，内源性儿茶酚胺持续应性下降[111]。心理压力增大可以激活非肾上腺素能非胆碱能神经信号转导系统，释放包括P物质、组胺、内源性阿片类药物和神经肽Y等多种神经肽，影响呼吸系统免疫炎症反应[112]。(3)加重炎症反应：焦虑或的转换，并在过敏原刺激后诱导持续和放大炎症[113-114]。童急诊就诊率、住院次数及哮喘相关旷课，甚至增大哮喘死亡风险反之，哮喘也会引起或加重焦虑和抑郁障碍，哮喘病程超过3年、重度持续性哮喘和哮喘未控制是哮喘合并焦虑等精神心理障碍的独立危险因素 状及攻击行为[122]。同时，患儿的疾病状态导致看护人也易出现精神心理问题，进一步影响患儿心理健康[123-127]。9.2哮喘儿童共患焦虑、抑郁的识别和诊断哮喘儿童如果出现如下临激惹、对陌生人持久性的害怕和/或回避、过度依恋看护人等。对几乎所有活动的兴趣或愉悦明显减少，食欲不振或过度进食，失眠或睡眠过多，9.3哮喘共患焦虑、抑郁的治疗目前主要采用药物、心理和神经调控疗法或辨证行为治疗短期内可缓解儿童和青少年轻中度焦虑及抑郁症状，如音乐治疗[133]、放松治疗[134]、生物反馈[135]、正念疗法[136]和冥想疗法[137]等也在部分文献中证明有助于缓解焦虑和抑郁症状的ABPA是一种变态反应性肺疾病，主要由机体对烟曲霉(Aspergillus导致重症哮喘和难治性哮喘的发生[140]。增高[142]。(3)ABPA可引起Th2免疫反应，主要表现为IgE升高、EOS此，曲霉在气道的长期定植会导致强烈的炎症反应和高IgE水平[143]。果欠佳且合并以下情况应高度警惕ABPA:(1)存在反复的肺炎和支张；(2)尽管进行了适当治疗，但临床和实验室检查结果显示哮喘仍无法控制；(3)胸部X线或CT显示新的或近期的浸润感染，提示肺炎或肺结核，但未能通过抗生素和标准治疗方案治愈[144]。但在疾病早期ABPA音减弱或管状呼吸音。实验室检查通过皮肤点刺或血清I诊断标准[145]:哮喘同时满足2条必备条件：(1)烟曲霉