计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计A

药物潜伏化

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临床上药物存在的一些问题

□口服吸收不完全；

口水■性小，不便制成注射剂；

口因看过效应被代谢破坏，或在转运过程受

到有关酶条的攻击，使半衰期缩短。

口体内分布不理想，产生素制作用；

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药物潜伏化

□利用药物代谢动力学知快，友变化合

物的结构,从而改变其理化性质，调

节分子在体内的代谢途桎，该过程称

为药物潜伏化。

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药物潜伏化

□意义：可能使药效增强，等副反应降

低,生物利用度增加。

□途程

■南药prodrug

■软药softdrug

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前药

□定义：用化学方法将具有活性的原药与某种

基团相连接,转变成无活《的新化合物。前

药经吸收和到达受体作用部住后，经体内水

斛或酶解痔放出原药而产生药效。

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前药的特征

□原药与软体一般以共价键连接

□前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物

可逆性药物

□前药应无活性或活性低于原药

□前药与软体分子应无索性

□前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过

程，以保障原药在作用部优快速群放，点足够

的药物浓度，并应尽量臧低前药的直接代谢。

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南药的设计方法

□提高生物利用度

□增强水灌性

□延长药物作用时间

□利用特异酶降低药物案副作用

□提高作用部住特异性

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提需生物利用度的前药

□敷羊青霉素

-对胃质不稳定，易被胃酸分解失效

□侧链上的敷基酯化为群满脂

一对酸稳定，可供口服，女毒吸收

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提高生物利用度的前药

□两性分子，口服吸收差。

口将敷基形成酯，有利于肠道吸收。

诺氟沙星

巴氨西林R=CH(CH3)OCOC2H5R=COOH

诺氟沙星甲豳

匹氨西林R=CH2OCOC(CH3)3R=CHO

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NH2NH2

W—Tx戏人r、丁k

O0/N/-

匹氨西林o'—o巴氨西林6—o

Pivampicillm\/Bacampicillin/\。

o、d'、

otvnvmvwo

■i，

O

>4OH+/所2+CO2

__1s

|T1XH£

+《Jo八，1十尸。

O\H

H>OH

/C=O

HO+CH3cH20H

氨羊西林

Ampicillin

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口服氨羊西林前药

□口服吸收率：氨羊西林为40%,其前药为98-

99%；

□口服巴氨西林后与肌注等摩余氨羊西林的血药浓

度相当

□前药在血液中释放氨羊西林的速度快（不越过15

minj

□用量：氨羊西林为2.0g/d,前药为0.8・L0g/d；

□匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在

体内将放出氨羊西林后才表现出活性

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增强水泳性的前药

□水/性彳艮小，不便制成注射剂。

□多元峻与药物分子中的薛羟基

形成单晒胞象增加水漆性。

■二无峻：硫馥；CH2OR

0H

■三无峻：薛峻；

0H

■氨基收阿糖腺菩磷酸酯钠盐

R=PO3NaH

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增强水灌性的南药

CHCI2

ROH2c

氯毒素R=H

氯霉素琥珀骏单酯钠盐

青蒿琥酯

R=COCH2cH2coONa

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延长药物作用时间的南药

□易被机体迅速清除的

CH2OR

药物，需要经常给予

常规剂量

□箭类药物和抗精神病

R肌注后作用时间

药物

H,兼各乃将6〜8h

・COC6H13,前药14d

•COC9H19,前药28d

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提高作用部住特异性的前药

□部住指向性药物输送：能增加或选择性转运原

药到达作用部优的前药

□部住特异性药物徐放：虽然全身分布，但只在

靶器育才产生作用的前药

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部住指向性药物输送

异丙乳麻中的塞对选择性转运的影响

单胺的增加率（%）

异丙酰胖比率

—----—

异烟腓1001001.0

L■谷氨酰异丙胖752503.3

棕桐酰异丙肝145600.4

部住指向性药物输送

由于胆酸-药物复合体可被犀酸转运余绕版别,

故胆峻可用于所胜特异性靶向给药

部佳特异性药物将放

□利用特异酶降低药物秦副作用

□定住到靶器,畲

Tumourcells

JS-Y

R-0Prodrug

ZYNYAS*XW'OH

0

。入OH

CPG2

Genevector

ww

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部住持异性药物释放

磷酸酯酶

=^>

前列腺

Diethylstilbestrol己烯雌酚

部住持异性药物释放

NH

谷胺酰转肽酶2

脱酸酶COOH

____

CO2Ho

肾脏

Dopamine多巴胺谷胺酰左旋多巴

中枢醒促水解

酶促氧化

〉

中枢BBB

前药分类

□载体前药：活性化合物与通常亲脂性的起运

输作用的结构部分（我体）暂时性结合，在

适当时候通过简单的水解作用裂解掉软体。

软体部分无素。

□生物前药：活性成分本身分子结构次变，通

过修饰可产生作为代谢蘸底物的化合物，其

代谢产物是所期待的活性化合物。

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我体前药和生物前药的比较

%体前药生物前体

构成活性成分+载体无我体基团

亲脂性变化彳艮大略有改变

生物活性水解氧化或还原

催化化学催化或酶催化只有酶催化

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前药设计的意义

□改善药物在体内的吸收

口延长药物的作用时间

□提高药物的组织选择性

□提高药物的稳定性

□改善药物的注解度

□靖除药物的苦未

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前药设计原则

□母药分子在体内必须能从前药得到将放；

□选择最合适的含能团进行化学修饰；

□合成和纯化应简易可行；

□必须考虑前药和与母药相连的我体基团的素性;

□确定机体内能使前药发挥所需的生物活性机制

和酶系统；

□在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种

制剂辅料配伍。

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制备南药的一般方法

□尊类：醋、缩髅或缩酮

□敷酸类：酯、伯晓廉、酸肝

□胺类：的胺、亚胺、偶氮

□豚类：氨基甲酸

□檄基类：缩眼灰缩粥、嗯嗖咻、噬噎咻、

亚胺、脂、气

\=N\卜OH

软药

□治疗^教T1才旨药效与索性的关系

TI=LD5yED50

LD50为李教致死量，ED50为卒教有效量

□药物的治疗才旨教她大，它的安全和有效性

越有保证。

□“破药”■■不,免任何蘸攻击的有效药物,

以避免有害代谢物的产生。

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软药softdrug

□定义：本身具有生物活性的药物，在体

内产生特定药理作用后，经预计的可控

速率进一步代谢转变为无返法、无奈性

的化合物O

□以无活性代谢物为线条设计软药

□意义

■温和、安全、

■缩短药物在体内过程

■冷低素性

■提高治疗指教

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软药设计原则

□必须与先导化合物结构非常相似；

□在结构中引入一个代谢敏感住点，常用易水解住点;

□理化性质相似，一般是其电子等挑体；

□主要或唯一的代谢途径是可预知的，景好以唯一的

代谢途校一步失活，不能有其他代谢卢物生成；

□通过结构修饰可以调控代谢速率；

□代谢产物的泰性和活性极低，不能有高反应活性的

中间体产生；

□只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程。

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以无活性代谢物为线索设计软药

0

R1=苯基；R2-H芬太尼

“苯基；R2=COOCH3卡芬太尼

强大的镇痛效能及对循环干扰

些微的特点，但反复多次或大剂

软药设计

0量用药，出现的蓄余作用和延迟

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