2024中国造血干细胞移植后巨细胞病毒感染管理的现状与进展

摘要异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT)广泛应用于血液疾病的治疗，近30年，中国在造血干细胞移植领域获得了突飞猛进的发展。在2020至2021年HSCT),其中70%以上为allo-HSCT[1]。自2000年以来，单倍体造血干细胞移植成为中国最常见的异体移植类型[2],比例高于植疗效的重要合并症之一[3]。我国HSCT患者CMV血清阳性率1900至2021年6月中国在该领域的文献发表量居全球第4位[5]。干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识(2022年版》[6]。感染管理做了更新与进一步规范[7]。在此，本文对CMV感染领域率为18%~85%,其中亲缘全相合移植中的CMV感染发生率为18%~55%,非亲缘相合移植中发生率为65%~70%,单倍体移植中发生率为60%~83%,脐血移植中发生率可达70%~85%[6]。依据供清学阴性供者(D-)组的CMV病发病率高于阳性供者(D+)组(4/16的CMV感染发生率不同，约在25%~85%[9,10]。在难治性CMV感染方面，国外文献报道发生率为24%~39%[11],我国的难治性CMV感染发生率要高于这个比例，高达50%左右[12],这可能与10%以下，但病死率仍较高[6]。据Meng等[13]分析数据炎多见，约占总体的60%,CMV病总病死率约为40%,其中CMV肺炎的病死率最高，可达到60%以上，而CMV视网膜预防方案[移植后环磷酰胺(PT-Cy)方案、大剂量抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG)或阿伦单抗],发生Ⅱ度以上急性清学阳性供者[8]。然而，供者CMV血清学对CMV感染的影响国分析显示：D-/R+组的累积CMV再激活率(34%)和D+/R+组(32%)而增加CMV感染的发生风险[16].Yang等[17]分析结果显示，急性GVHD是CMV血症的独立危险因素(OR=17.159,低剂量ATG(第8天为2.5mg/kg体重)和标准剂量ATG组(10mg/kg再激活显著减少(54.1%比70.5%,P=0.045)。对CMV激活影响不大[20],而高剂量ATG对CMV感染的影响尚存争议。Wang等[21]进行的回顾性研究中，单倍体HSCT患者在不同ATG剂量组(10mg/kg体重与7.5mg/kg体重)的CMV感染发重组比7.5mg/kg体重组1年时CMV血症发生率(83.4%比73.4%,P=0.038)及CMV/EB病毒(EBV)相关死亡率更高(9.8%比1.5%,中的热门研究主题，目前多个临床试验正在开展(临床试验注册号：NCT05166967、NCT05634915、N抢先治疗策略下CMV病的发生率下降至10%左右，但仍有50.6%患者出复发死亡的发生率显著高于无难治性CMV感染患者(分别为11.9%比0.8%和17.1%比8.3%,均P<0.05)[12,24,25]。出现难治性/继发性移植物功能不良(secondarypoorgraftfunction,现CMV再激活是同胞相合供者移植组中发生sPGF的唯一确定因素HSCT临床研究的热点。谢玮鑫等[29]对GVHD与CMV感染的关节机体多种细胞因子[如肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)2、IL-6、IL-7、可溶性白细胞介素7受体(sIL-7R)、IL-8等]促进GVHD的发生。张建平等[30]研究证实CMV活动性感染能够通过提高外示，发生CMV感染患者IFI发生率高于无CMV感染患者[31]。因出CMV复制和动力学对EBV再激活的影响[32]。性炎性脱髓鞘疾病[33]、影响HSCT后继发性血小板减少患者的血小板活化水平[34]、HSCT后发生出血性膀胱炎[35]以及增加脐血移植后自身免疫性溶血性贫血的发生率[36]等。然而不同移植中心CMV感染诊断的阈值有较大差异[37],与检测DNA定量检测可提高CMV肺炎的诊断率[39]。中CMVDNA载量并在达到阈值后开始抗病毒药物治疗从而预防CMV不同中心的抢先治疗阈值不同，连续2次大于500拷贝/ml或单次大于1疗。西多福韦由于不良反应且疗效不确切，仅推荐为三线治疗药物[14]。但即便在抢先治疗管理策略下，CMV感染仍是移植后的临床中国关于耐药性CMV感染报道较少。Yang等[42]进行的回顾性研究分析了41例allo-HSCT患者资料，发现1例(2.4%)CMVUL97基因突变，19例(46.3%)CMVUL54基因突变，总体突变频率为48.8%(20/41),且UL54基因突变患者CMVDNA血症的中位清除时间明显43]。在2022年我国发布的第一版异基因造血干细胞移植患者CMV激活发生率显著低于同期对照组(3/17比40/68,P=0.002),且无CMVGVHD、非复发死亡率及骨髓抑制的风险[44]。随着莱特莫韦在中中CD4+T细胞被认为可刺激CD8+T细胞的扩增[45]。然而，明,急性GVHD合并CMV感染和延迟的CD8+T细胞免疫重建是移植后CMV抗原特异性T细胞反应，结果表明CM(二)自然杀伤(NK)细胞重建与CMV感染HSCT后3~6个月诱导记忆NK细胞选择性形成和扩增[49]。其中，研究发现适应性NK细胞家族2C受体表达(NKG2C+)NK细胞在CMV自建立了过继转移供体来源的CMV特异性细胞毒性T淋巴细胞(CMV-CTL)治疗allo-HSCT受者CMV感染的概念后[53],在研究者开展了多个过继免疫治疗难治性CMV感染的研究，有效率为究详见表1。随着治疗经验的增加，CMV-CTL也逐渐用于CMV感染的4周)及晚期CMV感染发生率，降低1年治疗相关死亡率，提高1年总验及临床试验，发现