医学知识一HP的诊治策略

HP感染的诊治策略云南省第二人民医院消化内科王敏主任医师第一页，共七十页。幽门螺杆菌感染现状

世界上没有哪种病原体像Hp一样感染全球半数以上人口！世界上没有一种细菌像Hp一样诱发如此多的消化疾病！世界上没有一个国家像中国一样有如此多的感染Hp的人群！第二页，共七十页。幽门螺杆菌发现者获诺贝尔奖19832005Dr.Warren和Dr.Marshall诺贝尔奖在普通群众中推广了Hp知识,也引起了群众警觉!第三页，共七十页。幽门螺杆菌与慢性胃病之间的联系引起了社会的广泛关注甚至焦虑?幽门螺杆菌与慢性胃病第四页，共七十页。幽门螺杆菌〔Helicobacterpylori〕第五页，共七十页。1994年WHO的国际癌症研究机构将Hp的感染列入胃癌的Ⅰ类致癌因素Hp感染与慢性胃病第六页，共七十页。SuerbaumS.etal.NEnglJMed2002;347:1175高水平的酸生成正常胃粘膜急性幽门螺杆菌感染低水平的酸生成童年晚年胃癌胃溃疡十二指肠溃疡MALT淋巴瘤无症状性幽门螺杆菌感染异型增生慢性幽门螺杆菌感染肠化生萎缩性胃体胃炎萎缩性胃窦胃炎非萎缩性胃炎Hp感染与慢性胃病第七页，共七十页。幽门螺杆菌感染是慢性胃炎的主要病因，启动一系列致病事件导致萎缩性胃炎、化生、异型增生和最终胃癌的发生。胃癌的发生是细菌毒力、宿主和环境因素共同作用的结果。铲除幽门螺杆菌可预防胃粘膜癌前变化(萎缩性胃炎、肠化生)发生和开展。铲除幽门螺杆菌有可能降低胃癌发生率，最佳答案铲除时间为癌前变化发生前。预防胃癌Maastricht-3共识第八页，共七十页。幽门螺杆菌流行病学

世界有近半数人口感染Ｈp兴旺国家感染率：成人30%～50%儿童5%～15%开展中国家感染率：成人>60%儿童>10%年龄每增长一周岁，感染率平均增加1%～2%多项流行病学研究资料说明：Hp感染可使消化性溃疡发生的风险增加6～8倍步晓华.中华消化内镜杂志.1999,16(5):298.任宏宇.中华消化内镜杂志.2001,17(6):362-363.姚永莉,张万岱.世界华人消化杂志.2001,9(9):1045-1049.第九页，共七十页。美国/加拿大30-40%西欧30-50%东欧70-90%

亚洲

70-80%澳大利亚20%拉丁美洲70-90%非洲70-90%世界范围内幽门螺旋杆菌感染的发生率第十页，共七十页。消化科医生慢性胃病Hp感染诊断与铲除的思考初治失败抗Hp指征Hp都必须铲除？抗生素的耐药性方案选择第十一页，共七十页。幽门螺杆菌根除指征第十二页，共七十页。历史回忆第十三页，共七十页。2003年桐城第二次全国共识Hp铲除适应证Hp阳性的下列疾病必须支持不明确消化性溃疡

早期胃癌术后

胃MALT淋巴瘤

有明显异常的慢性胃炎

计划长期使用NSAID

部分FD

GERD

胃癌家族史

个人强烈要求治疗者

胃肠道外疾病

第十四页，共七十页。2007年庐山第三次全国会议提出的HP铲除指征胃肠病学2022年第l3卷第1期HP阳性的下列疾病必须支持消化性溃疡√早期胃癌术后√胃MALT淋巴瘤√慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂√慢性胃炎伴消化不良症状√计划长期使用NSAID√胃癌家族史√不明原因的缺铁性贫血√特发性血小板减少性紫癜√其他HP相关性胃病（淋巴细胞性胃炎、胃增生性息肉等）√个人要求治疗√第十五页，共七十页。2022年井冈山第四次全国Hp共识会议铲除Hp适应症H.pylori阳性疾病强烈推荐推荐消化性溃疡（无论是否活动和有无并发病史）√胃MALT淋巴瘤√慢性胃炎伴胃黏膜萎缩\糜烂√早期胃肿瘤已行内镜下切除或手术胃次全切除√长期服用PPI√胃癌家族史√计划长期使用NSAID(包括低剂量阿司匹林)√不明原因缺铁性贫血√特发性血小板减少性紫癜（ITP）√其他Hp.pylori)相关的胃病（如淋巴细胞性胃炎、为增生性息肉、Menetrier病√个人强烈要求治疗√第十六页，共七十页。2022年井冈山共识与2007年庐山共识的比较对所列Hp阳性疾病分为强烈推荐和推荐两种意见，表述更为合理增加了一项适应证：对“长期服用质子泵抑制剂〞的Hp阳性患者，推荐铲除Hp治疗有2项适应证由原必须铲除修改为支持铲除〔推荐〕：慢性胃炎伴胃粘膜萎缩、糜烂早期胃肿瘤已行内镜下切除或手术胃次全切术提出了铲除HP的益处与争议第十七页，共七十页。铲除幽门螺杆菌的益处及争议

——全国Hp感染处理井冈山共识报告第十八页，共七十页。争议1:HP“检测和治疗〞策略能否减少消化不良处理中的内镜检查？检测和治疗策略对幽门螺杆菌感染率高于20%人群中未经调查的消化不良者是适宜的。这一方法应考虑当地的费用-效益比，不适用于有报警病症患者或老年患者〔年龄应根据当地癌症风险确定〕[证据水平:1a,推荐级别:A]——2022年MaastrichtⅣ共识意见Hp“检测和治疗〞策略可减少消化不良处理中的内镜检查，适用于内镜检查费用高而上消化道肿瘤发病率低的国家和地区。我国内镜检查费用低、普及率高，上消化道肿瘤发病率高，实施这一策略漏检肿瘤的风险大，因此不予推荐。——2022年第四次全国共识意见HP“检测和治疗〞策略在我国不能减少消化不良处理中的内镜检查!第十九页，共七十页。幽门螺杆菌感染可以增加或降低胃酸分泌，这取决于胃内炎症的分布。[2b,B]平均而言，幽门螺杆菌状态对胃食管反流病〔GERD〕病症的严重性、病症复发和治疗效果无影响。铲除幽门螺杆菌不会加重原本已存在的GERD，不会影响治疗效果。[1a,A]流行病学研究说明，幽门螺杆菌感染率与GERD严重性和食道腺癌发病率呈负相关。[2a,B]——2022年MaastrichtⅣ共识意见铲除Hp是否增加胃食管反流病发生风险？——2022年第四次全国共识意见对于GERD患者中需PPI长期维持治疗且Hp阳性者，需要铲除Hp治疗争议2：铲除HP是否会增加胃食管反流病发生风险？第二十页，共七十页。不明原因缺铁性贫血糜烂性胃炎导致机体慢性失血慢性胃炎导致铁吸收的减少细菌摄取和利用铁H.pylori感染导致缺铁性贫血的可能原因第二十一页，共七十页。幽门螺杆菌感染的诊断第二十二页，共七十页。幽门螺杆菌检测方法第二十三页，共七十页。侵入性检测方法快速尿素酶试验〔RUT〕直接涂片染色镜检组织切片染色镜检细菌培养PCR非侵入性检测方法13C或14C尿素呼气试验(UBT)粪便Hp抗原检测(单抗/多抗两类)血清及分泌物抗体检测基因芯片和蛋白芯片检测第二十四页，共七十页。尿素呼气试验非侵入性检测方法诊断H.pylori感染准确性高首选用于H.pylori铲除后的判断13C–尿素呼气试验价格昂贵、需专人操作14C–尿素呼气试验价格廉价、平安14C–尿素呼气试验平安性第二十五页，共七十页。尿素呼气试验–14C尿素呼气试验第二十六页，共七十页。0.75微居14C-尿素胶囊其辐射剂量仅相当于胸透照射剂量的1/7或者1/500次钡餐或者暴露于自然环境中24小时

乘坐飞机高空飞行2小时所受到的辐射剂量第二十七页，共七十页。尿素呼气试验

–14C尿素呼气试验平安性14C是天然产生和存在的同位素〔12C、13C和14C〕只要有碳元素的地方就有14C存在，正常成年人体内约含18kg碳，其中14C约30000dpm尿素形态的14C在体内能迅速排出体外，尿素从体内各局部排至膀胱的生物半衰期约为6小时14C是纯β核素，0.3毫米厚度即可阻挡其射线，一张纸即能将14C的射线完全阻挡H.pylori检测仪中测到的CPM计数，是14C的β射线被样品瓶中闪烁液完全阻挡后，β射线能量转化成的光子计数，而非电离辐射第二十八页，共七十页。14C-尿素呼气试验美国核条例委员会〔AmericanNuclearRegulationCommission〕于1997年12月2日批准14C-尿素药盒的使用可豁免放射药品管理，“任何一个内科医生都可以在其办公室内对病人进行14C-尿素呼气试验检查〞。中国国家环境保护总局2002年5月20日：“含有0.75微居的14C-尿素胶囊用于幽门螺杆菌感染体内诊断，对环境、患者和医生，其辐射影响都是非常微小的，从辐射防护角度判断都是平安的；在诊断过程产生的废物可作为普通废物处理。因此，“含有0.75微居的14C-尿素胶囊用于幽门螺杆菌体内诊断，无须采取任何辐射防护措施。〞第二十九页，共七十页。14C-尿素呼气试验为健康查体领域的幽门螺杆菌感染检测提供了技术支持14C-呼气试验已应用十几年，平安可靠14C-呼气试验在全球已累计开展了四千多万人次美国和中国等国家都将14C-呼气试验列入医保范畴和多个共识意见第三十页，共七十页。第三十一页，共七十页。常用HP检测方法的敏感性及特异性比照检测项目敏感性(%)特异性(%)细菌培养70.0-92.0100.0病理切片染色93.0-99.095.0-99.0尿素呼气试验(UBT)90.0-98.989.0-99.0快速尿素酶试验(RUT)88.0-98.088.0-98.0粪便抗原检测(HpSA)89.0-96.087.0-94.0血清HP抗体88.0-99.086.0-99.0----摘自?2007.庐山幽门螺杆菌共识意见?第三十二页，共七十页。Hp感染的诊断标准以下方法检查结果阳性者可诊断Hp现症感染胃黏膜组织RUT、组织切片染色、Hp培养三项任一项阳性13C-或14C-UBT阳性HpSA检测(单克隆法)阳性血清Hp抗体检测阳性提示曾经感染(Hp铲除后，抗体滴度在5至6个月后降至正常)，从未治疗者可视为现症感染——2022年井冈山第四次全国共识意见第三十三页，共七十页。Hp感染铲除的判断下述三项符合一项即可判断为HP铲除：13C或14CUBT阴性HP抗原检测阴性基于胃窦、胃体两个部位取材的RUT均阴性铲除HP的判断应在铲除治疗结束至少4周后进行，首选方法为尿素呼气试验——2022年井冈山第四次全国共识意见第三十四页，共七十页。影响HP根除率的因素第三十五页，共七十页。什么是理想的HP铲除率？理想的Hp铲除率应>95%〔按感染性疾病的治疗要求〕HP铲除率〔ITT〕≧80%〔按Maastricht1〕〔accordingtoMaastricht1〕第三十六页，共七十页。HP铲除治疗现状第三十七页，共七十页。影响HP铲除率的因素遗传因素－药物代谢依从性不良生活方式H.pylori菌株宿主因素药物因素耐药定植部位球形变

抑酸剂和抗生素剂量缺乏方案欠佳副作用第三十八页，共七十页。(一)HP菌株因素HP耐药性HP球形变HP基因型及毒力因子：S1/M1和S1/M2型菌株〔多为cagA+〕较S2/M2型〔多为cagA-〕对抗生素更敏感HP定植部位：定植于细胞内、胃底部、及胃窦与胃体交界区的Hp不容易被铲除HP定植密度：形成对其有保护作用的生物被膜不同基因型HP菌株的混合感染第三十九页，共七十页。(二)宿主因素遗传因素－药物代谢宿主基因型细胞色素P450〔CYP〕2C19基因多态性胃内pH阿莫西林和克拉霉素的疗效依赖胃内pH临床疾病DU患者Hp铲除失败率<NUD患者依从性：不按时间、剂量、方案、疗程服药，滥联合用药不良生活方式饮酒饮酒者HP铲除失败率<非饮酒者吸烟治疗失败率>非吸烟者其他不同菌株混合感染存在交叉耐药性口腔HP铲除胃内菌株有相同酶切图谱第四十页，共七十页。(二)宿主因素CYP2C19代谢类型对疗效的影响

RAC组治疗方案

RAM组治疗方案何兴祥等，中华内科杂志2004年1月第43卷第1期雷贝10mg、2次/d，克拉霉素0.5g、2次/d，氨苄青霉素1.0g，2次/d雷贝10mg、2次/d，羟氨卞青霉素、2次/d，甲硝唑0.4g、2次/d

纯合子强代谢型(hom-Ems)、杂合子强代谢型(het-Ems)、弱代谢型(PMs)

第四十一页，共七十页。(三)药物因素抑酸剂的选择与剂量:抗生素的选择与剂量:联合用药,防止长期用药使用前行药敏实验治疗方案欠佳:标准化治疗药物副作用:考虑患者肝肾功能服药方法:在Hp铲除治疗前2周使用过PPI类抑酸药物或抗生素会影响细菌活性、降低铲除率第四十二页，共七十页。(三)药物因素----质子泵抑制剂〔PPI〕第四十三页，共七十页。----铲除幽门螺杆菌的抗生素β-内酰胺类(阿莫西林)硝基咪唑类(甲硝唑、替硝唑)大环内酯类(克拉霉素，四环素等)呋喃唑酮(痢特灵)喹诺酮类〔左氧氟沙星、莫西沙星等〕利福酶素类(rifabutine、rifaximin)(三)药物因素第四十四页，共七十页。

体外试验对许多抗生素敏感，但体内不同与HP自身发生耐药性突变有关影响抗生素作用的因素：

胃酸、胃内粘液、胃排空运动根治HP需要在胃内稳定的抗生素联合应用抗生素对幽门螺杆菌的作用第四十五页，共七十页。胃液中的半衰期（小时）pH1pH7

pH7+奥美拉唑阿莫西林1516768甲硝唑80016001900克拉霉素1.0205301药物因素

——抗生素在胃液中的稳定性第四十六页，共七十页。这个研究涉及中国16个省市，20个中心由中华医学会全国Hp学组完成时间：甲硝唑：73.3%(50-100%)克拉霉素：23.9%(0-40%)阿莫西林：2.7%ChineseH.pyloristudygroupChineseJofGastroenterology,2007;12：525-530average

HP对多种抗生素的耐药现状

---全国性HP耐药流行病学调查第四十七页，共七十页。中国不同地区Hp对抗生素耐药率第四十八页，共七十页。Stages(4)(Megraud报道)HP对甲硝唑耐药率是全球性的发展中国家耐药率达50%-80%发达国家9%-12%全球甲硝唑耐药性分析第四十九页，共七十页。抗菌素饲料添加抗菌素应用谱交叉〔畜间与人间〕家庭抗菌素滥用临床抗菌素滥用抗幽门螺杆菌不标准用药滥用抗菌素所致的耐药，是HP铲除失败最重要的因素标准的铲除幽门螺杆菌治疗至关重要！(张建中，2022)中国HP耐药相关的因素第五十页，共七十页。耐药HP治疗对策第五十一页，共七十页。PPI抑酸作用受药物作用强度、宿主参与PPI代谢CYP2C19基因多态性等因素影响。选择作用稳定、疗效好、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高铲除率强力抑酸非酶代谢对策一：合理使用PPI第五十二页，共七十页。严格掌握Hp铲除适应症强调联合用药:单药治疗易增加其耐药性疗程标准化恰当的二线疗法和补救疗法个体化治疗:治疗之前先做药敏实验对策二：合理选用抗生素第五十三页，共七十页。推荐铋剂+质子泵抑制剂〔PPI〕+2种抗菌药物组成的四联疗法〔PBAC;PBAL;PBAF;PBTM;PBTF〕；P:PPI；B:铋剂；A:阿莫西林1gbid；C:克拉霉素0.5gbid；M:甲硝唑0.4gbid；T:四环素0.75gbid;L:左氧氟沙星0.2gbid:F:呋喃唑酮0.1gbid——2022年井冈山第四次全国共识意见对策三：第四次全国Hp共识报告推荐方案对青霉素过敏者推荐方案〔PBCL;PBCF;PBTM;PBTF;PBCM〕；鉴于铋剂四联疗法延长疗程可在一定程度上提高疗效，故推荐的疗程为10或14天，放弃7天方案；第五十四页，共七十页。Maastricht-Ⅳ共识推荐这5种方案第五十五页，共七十页。5种铲除方案1.标准三联方案：有2个方案：质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素+阿莫西林，PPI+克拉霉素+甲硝唑；由于方案中均包含克拉霉素，故在克拉霉素耐药率高地区的应用受到限制；我国报道的克拉霉素耐药率为27%～38%；第五十六页，共七十页。2.铋剂四联方案：经典铋剂四联方案由铋剂+PPI+四环素+甲硝唑组成。其他抗生素如克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮、左氧氟沙星也有用于铋剂四联方案这一制剂加PPI组成的10d四联方案在欧洲多中心大样本研究中的铲除率为为93%，而作为对照的标准三联方案7d铲除率仅为70%和55%国内研究显示,经典四联方案10d铲除率为91.6%，作为对照的标准三联方案7d的铲除率为65.1%。标准三联方案加铋剂疗效可提高约10%~14%5种铲除方案第五十七页，共七十页。3.序贯疗法：经典方案由两个5d组成：前5dPPI+阿莫西林,后5dPPI+克拉霉素+甲硝唑有荟萃分析说明，序贯疗法的铲除率(>90%)高于标准三联方案7d或10d的铲除率。序贯疗法可在一定程度上克服克拉霉素、甲硝唑耐药。Maastricht-Ⅳ共识推荐序贯疗法作为供选择的一线方案，但亚太共识那么认为在亚洲目前资料缺乏以推荐序贯疗法。我国多中心大样本研究，序贯疗法PP分析铲除率为75.2%,对照标准三联方案10d铲除率为75.1%(P-0.528)，序贯疗法未显示优势5种铲除方案第五十八页，共七十页。4.伴同疗法：将序贯疗法中的3种抗生素和PPI合起来一起服用(不分先后)即伴同疗法，因此后者是与前者相对应的方案。事实上，伴同疗法的出现早于序贯疗法，不过早年称为PPI加3种抗生素或不含铋剂的四联疗法。荟萃分析说明，伴同疗法的铲除率与序贯疗法根本相同，高于标准三联方案铲除率，我国缺乏相关研究资料。5种铲除方案第五十九页，共七十页。5.左氧氟沙星三联方案：该方案质子泵抑制剂(PPI)+左氧氟沙星+阿莫西林，初衷是用左氧氟沙星替代高耐药率克拉霉素，以提高铲除率。我国多中心、大样本的研究显示,左氧氟沙星三联方案7d作为初次治疗PP分析的铲除率(83.0%，122/147)与标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)7d(78.2%，111/142)相当，疗效不够理想。5种铲除方案第六十页，共七十页。中国应该采用什么方案标准三联方案：不适合在我国大多数地区使用我国克拉霉素耐药率远超15%~20%阈值；延长疗程作用有限序贯疗法：不宜采用在我国多中心大样本研究中未显示优势伴同疗法：不宜采用。缺乏我国的资料。左氧氟沙星三联疗法：不宜采用。我国左氧氟沙星耐药率已接近或超过克拉霉素铋剂四联疗法：无新的方案问世之前，应作为我国铲除H.pylori最主要或惟一方案。铲除率更高、价廉、平安性较高。荟萃分析结果显示，铋剂四联疗法1~2周与不含铋剂方案相比，惟一有显著差异的不良反响是粪便呈黑色。刘文忠，萧树东：专家解读HP新国际共识第六十一页，共七十页。四联疗法可作为一线治疗！

为什么？HP耐药导致PPI三联疗法的HP铲除率随时间变迁而降低体内外研究证实铋制剂能明显提高抗生素对HP耐药株的抗菌活性反复治疗失败意味着HP对常用抗生素原发或继发耐药与其屡次给药不如一次性给予一个有效方案，以免继发耐药第六十二页，共七十页。HP铲除治疗中应注意的问题强调个体化治疗防止不标准的抗Hp感染治疗方案，如：长期〔2周以上〕单一或同时使用几种抗生素小剂量或大剂量的使用某种或某几种抗Hp药物单独使用抗酸剂没有期限的疗程或断断续续用药补救治疗应间隔2-3个月告知铲除方案潜在的不良反响和服药依从性的重要性——2022年井冈山第四次全国共识意见第六十三页，共七十页。铲除HP感染治疗中的探索联合利用微生态制剂