神经免疫学领域罕见病两部共识同(第一部分)

2022神经免疫学领域罕见病两部共识同（第一部分）罕见病是一类单病种发病率很低、病情严重、进展迅速的疾病，目前全球已知的罕见病超过70种，约占人类疾病总数的10%。虽然患病群体“小众”，但近年来随着国家对于罕见病重视程度的不断提高以及学科建设的不断完善，我国罕见病研究正飞速发展［1］。这不，近期中华医学会神经病学分会神经免疫学组就有2项［2-3］关于罕见病的专家共识重磅公布《临床孤立综合征诊断与治疗中国专家共识2（021版）》（以下简称“CIS诊治中国专家共识”）《多发性硬化与视神经脊髓炎谱系病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识（021版）》该系列文章将带您看看有哪些重要内容需要关注，本期先让我们一探“CIS诊治中国专家共识”的要点有哪些！CIS的转归和治疗，这些要点必须知道！临床孤立综合征（CIS）指患者首次出现中枢神经系统炎性脱髓鞘事件，引起的相关症状和客观体征至少持续24h，且为单相临床病程，类似于多发性硬化（MS）的一次典型临床发作，但尚不能诊断为MS。随着MS2017年修订版McDonald标准的提出以及新的鉴别诊断标志物的发现，越来越多的CIS患者被诊断为MS。这一变化也对CIS的准确诊断和患者管理提出了更高的要求［2］。在这一背景下，中华医学会神经病学分会神经免疫学组推出了CIS诊治中国专家共识。CIS典型or非典型临床表现，了然于胸CIS的临床表现取决于病变的解剖部位，可为单侧视神经炎、局灶性幕上综合征、局灶性脑干或小脑综合征以及非横贯性脊髓炎，可以单发，也可多种症状同时出现。这些症候有典型和非典型之分，典型者高度提示可能向临床确诊MS（CDMS）转归，而非典型者则需要与其他脱髓鞘疾病相鉴别。因此，对于临床发现的CNS脱髓鞘事件需根据临床特征判断发作是否属于典型的CIS表现，以助于后续鉴别诊断和制定治疗策略［2］。表1：CIS的典型和非典型临床表现典型临床表现单眠祈!神经炎眼球运动时轻度疼痛视力下降，色员有退视盘正常或轻度肿服相对性传人性瞳孔障核问性眼肌值舔共济失调和篇祕诱发的眼球霸或雇神些麻痹（20^40岁患者）面部感觉流退眩晕症状至少持域24h不完全横贯性誓蹲炎LlhermitteiiE括约肌功花障碍4h至Wld内症状达高.偏瘫或单肢猫琦身或甲肢蛾贺异常非典型临床表现双眼同时现神鞭炎无瘪痛或剧M疼痛无光感严重的岷底出血和港出玻璃体炎和视神经网膜炎完全性眼外肌麻痹病灶符合血管分布三曳神经痛肢体运动障碍或球麻痹完全横贯性脊髓炎Brawn-S^quard综合征马尾神经综合征神蛭根ft疼痛胺体痉宇性瘫痪肢体痛性症挛腌病痛痛皮质盲CIS向CDMS转归的风险分层，精准识别研究显示，约60%-70%的CIS患者经过若干年可转归为MS，高达85%的MS以CIS起病［4-6］。因此及早识别CIS患者向MS转归的风险对控制疾病进展、改善患者预后至关重要。然而，目前对CIS转归判断尚缺乏最佳指标，主要依据人学特征、MRI检查、脑脊液检查、临床表现、环境因素等方面进行综合评估［2,7。表2：CIS转归为MS的危险因素人学特征青年女性岁）转归为MS的风险更高罔MRI是否存在底粉以及痛灶的位置、数目、大小等被认为与CIS转归为MS有关,旦T2±fe多的病好数量有更局的CDMS转归的风险奶脑脊液检查脑脊液尊克隆带（OC田阳性是CIS转归为MS的强烈预测指标，可以弥补部分患者的MRIAI敏感性E临床表现关丁易向MS转归的QS患者的典型I缺表现详见表1【4研究显皿首次发病表现为腌干综合廓脊髓综合征的患者更容易转归为MS,而以视曜炎为首发症状的患者病情更龊地基因与环境因素HLA-DRBV1501基因、锥生素D®乏、吸姻CIS诊治中国专家共识基于现有证据，结合临床易操作性对CIS向CDMS转归的风险进行分层，其中低危同时符合（1）和（2）；中危同时符合（1）、（2）和（4）；高危同时符合（1）和（2），并且符合（3）或（5）中的任意一条⑵：（1）表现为典型的临床综合征；具有典型的符合MS病灶特征的MRI病灶；MRI显示病灶同时累及多个典型部位；脑室旁病灶》3个；脑脊液OCB阳性。把握CIS缓解期“治疗机会窗”，延缓疾病转化CIS的治疗和MS的治疗相似，其中对于CIS急性期引起重要神经功能缺损的患者，建议首选激素冲击治疗；对于其他轻症患者，可暂予以临床观察及相应对症治疗。而缓解期是延缓CIS转化的“黄金时间”，多项研究证实CIS患者经过疾病修正治疗(DMT)可以降低复发风险，延缓残疾进展，而未经DMT治疗的患者则具有更高的疾病活动和残障进展风险［io-ii］。因此，CIS诊治中国专家共识推荐对于有向MS转归高危因素的患者，推荐早期给予DMT，从而减少患者功能损害、改善预后，同时也有助于预防CIS继发的轴索损伤，降低致残率［12］；此外，考虑到临床易操作性，尤其推荐对具有典型MSMRI病灶或脑脊液-OCB阳性的CIS患者给予DMT。目前国内已有多种DMT药物获批用于CIS的治疗，包括特立氟胺、西尼莫德和富马酸二甲酯，而有针对CIS人群的III期临床研究证据的DMT药物仅有特立氟胺和注射用重组人0-1b干扰素两种⑵。特立氟胺是我国首个服DMT药物，是获国内外指南一致推荐的MS一线治疗选择。III期TOPIC研究证实了特立氟胺在CIS人群中的显著临床获益［13］。该研究纳入112家中心的618例CIS患者，随机接受特立氟胺及安慰剂治疗108周。结果显示，与安慰剂相比，特立氟胺14mg可使CIS患者因复发而进展为CDMS的风险降低42.6%（P=0.87），同时可显著降低MRI表现的复发风险（34.9%，P=0.03）、及T1-Gd增强病灶数量（58.5%，P=0.08）。 leriflvrN IpriflyrH40-1RnfiunonwkUzy—— leriflvrN IpriflyrH40-1RnfiunonwkUzy——Ttpflurwnwde735"*--Pfaieb。0 3 24SSSO72 3Weekt15H图1：特立氟胺14mg可显著降低CIS患者因复发而进展为CDMS的风险（左）及MRI表现的复发风险（右）此外，对TOPIC研究随访达2年的扩展分析证实脑萎缩程度越小，CIS患者转换为CDMS的风险越小。而特立氟胺14mg治疗可显著减少患者的年全脑（WB）萎缩百分比（第6、12、18、24个月分别87.4%、28.6%、36.1%和43.0%，P值均<0.05）【叫。(b)p0.0M1p<0.01Teriflunofnide14mgBaselineto

Mcoth18(b)p0.0M1p<0.01Teriflunofnide14mgBaselineto

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Month2441,7%*p<0.MD1p=0.03图2：特立氟胺WB容量的影响^(U津器)C与paid-2一旬菖UMU-&<=皇CJ另一项对TOPIC研究最长随访达7年的扩展分析（n=423）则显示[15],>78%的CIS患者至随访结束时均未发生12周残疾进展事件，*3%的患者未经历因复发而进展为CDMS的临床事件。与最初接受安慰剂治疗、进展时再开始特立氟胺14mg治疗的患者相比，最初即接受特立氟胺14mg治疗的患者转化为CDMS的风险显著较低（HR:0.529,P=0.0149)。Place-bo/Mmg14mg/14mgi024舶r72196120I1441169119212162401264Year12345No.ofpatientsPl*cebo?14mg14mg/14mg6715057U251135491244612142116409&3282196716601244113aDatafortimcpcintswith^10mbothtreatmentgroupsshown.CDMS.clinksllydefiniteMS.3:TOPIC核心和扩展研究阶段，CIS患者因复发而进展为CDMS的风险CIS可为多种中枢神经系统脱髓鞘疾病的首发表现，尤其与MS相关。及早判断CIS向MS转归的趋势，早期给予免疫调节治疗，可以延缓CIS向MS进展，减少患者功能损害、改善预后。CIS诊治共识专家点评CIS是一种中枢神经系统脱髓鞘事件单次发作的综合征，常为MS的首发表现，给家庭及社会造成沉重的疾病负担。然而迄今为止，CIS向MS等脱髓鞘疾病转变的问题是诊断和治疗的难题。临床实践中对于CIS,一方面应综合临床特征及影像学、实验室等多方面信息，及早识别患者是否有向MS转化的趋势，其中动态观察MRI变化情况尤为重要；另一方面，早期选择最优化治疗方