过敏性疾病治疗新认识

关于过敏性疾病治疗新认识内容IgE介导的变应性疾病的概况变应性疾病发病中速发相.迟发相的处理ARIA的观点同一气道,同一疾病新一代抗组胺药的特点和治疗方案中的地位鼻吸入激素在鼻炎治疗中应用第2页,共57页，2024年2月25日，星期天IgE介导的变态反应发病机制第3页,共57页，2024年2月25日，星期天IgE介导的变应性疾病

－全身性疾病第4页,共57页，2024年2月25日，星期天变态反应的速发相&迟发相速发相反应(EPR)迟发相反应(LPR)时间开始再次接触变应原几min2-4h高峰12.5±0.5min5-12h持续1.5±0.5h1d-2d进行/程度快/较轻慢/较重构成比单纯EPR(35%)单纯LPR(25%)双相(40%)第5页,共57页，2024年2月25日，星期天1910年英国Dale假设1910年英国Dale从霉菌麦角中提取组胺1911年与Laidlaw发现组胺是一种很强的血管活性物质注射组胺—过敏性休克状态拮抗组胺症状减轻/消失.1937年Staub和Bovet寻找到第一个抗组胺药第6页,共57页，2024年2月25日，星期天组胺-速发相最主要介质血管扩张血管通透性增加支气管平滑肌收缩VesselH1受体组胺

鼻部:流涕,鼻塞支气管:喘息皮肤:荨麻疹肥大细胞组胺参考文献：1.王德云《变态反应性鼻炎临床与实验研究》19962.《药理学》高等医学院校教材第7页,共57页，2024年2月25日，星期天组胺也参与迟发相反应1.迟发相中嗜碱粒细胞会释放组胺2.组胺也可趋化EOS和肥大细胞，刺激LTB4的产生进而趋化中性粒细胞3.激活转录因子NF-κB，上调细胞因子和粘附分子（ICAM-I）第8页,共57页，2024年2月25日，星期天受过敏原刺激后

T细胞产生IL-4和IL-5

IL-4 IL-5主要来源：

CD4+淋巴细胞(TH2)

CD4+,CD8+淋巴细胞主要靶细胞：

B细胞，T细胞，CD8+细胞, 嗜酸性粒细胞

和NK细胞效应： 增加IgE的产生 延长嗜酸性粒细胞存活

促进CD8+细胞的分化, 促进嗜酸性粒细胞:

产生IL-5 •增生

•趋化

•粘附

•激活

•颗粒释放MiddletonE,AdkinsonR,eds.Allergy:Principles&Practice.Vol1.5thed.StLouis,Mo:Mosby;1998:insidecovers第9页,共57页，2024年2月25日，星期天鼻内糖皮质激素的生理作用抑制T细胞激活和细胞因子产生-IL-4-IFN-

-IL-5-其他细胞因子

诱导嗜酸性粒细胞凋亡抑制白细胞进入鼻粘膜降低血管通透性减少速发、迟发过敏反应SchleimerRP.In:MiddletonE,AdkinsonR,eds.Allergy:PrinciplesandPractice.Vol1.5thed.St.Louis,Mo:Mosby;1998:638第10页,共57页，2024年2月25日，星期天ARIA

AllergicRhinitisanditsImpactonAsthma一个气道同一疾病的理论第11页,共57页，2024年2月25日，星期天“同一个气道，同一种疾病”的理论

重视变应性鼻炎与支气管哮喘之间的关系把变应性鼻炎和支气管哮喘的发病机制与治疗联系在一起，提高了支气管哮喘的疗效

PintoJ,AssanasenP,BaroodyF,etal.TreatmentofNasalInflammationDecreasestheAbilityofSubjectswithAsthmatoConditionInspiredAir.

Am.J.Respir.Crit.CareMed,2004,170:863～869第12页,共57页，2024年2月25日，星期天ARIA简要

变应性鼻炎是一种重要的慢性呼吸道疾病常伴有鼻窦炎眼结膜炎是哮喘的致病因素与哮喘一样分级分程度阶梯治疗对持续性变应性鼻炎患者应检查有无哮喘对哮喘患者要评估有无鼻炎上下气道一起治疗AR治疗三方面：避免过敏源药物治疗免疫疗法

第13页,共57页，2024年2月25日，星期天轻度间歇性22.9％中-重度间歇性40.96%轻度持续性5.35%中-重度持续性30.79%鼻内应用激素鼻内色酮口服、局部抗组胺药（新一代）鼻内减充血制剂（<10天）或口服减充血制剂避免接触过敏原或刺激物免疫治疗WHO－ARIA推荐变应性鼻炎分级治疗第14页,共57页，2024年2月25日，星期天

全球哮喘防治创议(GINA2004年)速效吸入

2受体激动剂全身皮质激素抗胆碱能药物黄嘌呤短效口服

2受体激动剂缓解症状药物吸入糖皮质激素全身皮质激素长效吸入

2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物黄嘌呤色甘酸钠、尼多克罗米第二代抗组胺药（H1拮抗剂）变应原特异性免疫疗法长期控制药物第15页,共57页，2024年2月25日，星期天组胺H1受体拮抗剂的研发史新一代第一代第二代羟嗪1955苯海拉明1945194519801997扑尔敏1950氯雷他定1986阿司咪唑1981特非那丁1980西替利嗪1987非索那丁地氯雷他定左旋西替利嗪2001镇静类非镇静类酮替芬依巴斯汀咪唑斯汀1996传统新型参考文献1.WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):207~2362.CDeVos.ClinExpAllergy1999,29(suppl3):60-3第16页,共57页，2024年2月25日，星期天新型组胺H1受体拮抗剂与传统H1受体拮抗剂相比，其优点：

不易通过血脑屏障，中枢抑制作用显著

受体选择性高，抗胆碱作用

效能延长第17页,共57页，2024年2月25日，星期天新型组胺H1受体拮抗剂

药代动力学基本特点口服吸收迅速,服后1-4小时达血浆峰值浓度1血浆蛋白结合率:一般均大于90%3参考文献WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):207~236YapYG,etal.ClinicalandExperimentalAllergy,29(suppl1):15-24仙特明，开瑞坦，皿治林等药品说明书第18页,共57页，2024年2月25日，星期天分子理化特性决定新型组胺H1受体拮抗剂

镇静作用明显降低分子亲水性，血浆蛋白结合率高不易穿透血脑屏障。

MattilaMJ,etal.EurJClinPharmacol1999,55:85-93第19页,共57页，2024年2月25日，星期天抗组胺药物在变应疾病中的作用症状☆鼻痒☆鼻涕☆鼻塞☆喷嚏☆

眼痒☆

支气管痉挛释放介质☆

组胺☆

白三烯☆

细胞因子活化的肥大细胞速发相反应(数分钟之内)迟发相反应(2-8小时)☆

炎性细胞浸润☆

炎性介质释放

(白介素，

ICAM-1,ECP

)开瑞坦开瑞坦阻断减少H1受体组胺持续出现鼻部和气道症状第20页,共57页，2024年2月25日，星期天开瑞坦药效学第21页,共57页，2024年2月25日，星期天哮喘的----靶位治疗（targetedtherapy）

从哮喘发病机制的不同环节进行阻断

第22页,共57页，2024年2月25日，星期天哮喘病理生理学支气管高反应性平滑肌增生/

体积增大炎症介质释放增多炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障碍气道炎症气道重塑ß2-受体激动剂激素开瑞坦白三烯受体拮抗剂第23页,共57页，2024年2月25日，星期天稳定肥大细胞抑制炎症介质释放抑制迟发相炎症抑制炎症细胞浸润抑制粘附分子表达开瑞坦作用机制特异性拮抗外周H1受体1稳定肥大细胞2抑制嗜酸性粒细胞3降低白三烯的产生4抑制粘附分子表达5降低IL-6，IL-8的产生6抗组胺，抗过敏和抗炎

第24页,共57页，2024年2月25日，星期天抗组胺药物对肥大细胞膜稳定作用肥大细胞TNF-

内皮激活:

黏附因子表达Th2-淋巴细胞激活嗜酸细胞/嗜碱细胞启动primingIgE合成水肿分泌刺激喷嚏抗组胺药组胺前列腺素白三烯IL-6IL-4IL-5抗组胺药

炎性反应

超敏反应

慢性症状

急性过敏性症状第25页,共57页，2024年2月25日，星期天颗粒蛋白过氧化物白三烯细胞因子金属蛋白酶慢性重塑嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用第26页,共57页，2024年2月25日，星期天上皮循环基质嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用粘附因子开瑞坦第27页,共57页，2024年2月25日，星期天PHowarth,1999使用后使用前气道上皮细胞Jeffery,AsthmaandRhinitisII,2000PHowarth,1999使用激素LABA开瑞坦治疗后上皮细胞的修复第28页,共57页，2024年2月25日，星期天开瑞坦,30分钟起效迅速SotoRomam，BravoP.OnsetofactionofLoratadineinSAR.Internalreport,SP第29页,共57页，2024年2月25日，星期天开瑞坦糖浆对哮喘的预防作用研究介绍

PREVENTIATRIAL

参与研究者：首都医科大学儿科研究所陈育智☆双盲、安慰剂对照、随机、多国多中心（26个国家，40多个中心，包括中国首儿所）☆入选12-30个月的患儿，过去一年中至少发作5次上呼吸道感染（鼻炎、鼻咽炎、急性中耳炎、喉炎或支气管炎），至少300例可评估的患者☆开瑞坦糖浆组：5mg/5ml，每天一次

（<2岁：2.5mg/2.5ml每天一次）第30页,共57页，2024年2月25日，星期天

研究流程300例合格病例随机安慰剂组开瑞坦糖浆组12个月12个月12个月12个月随访（无研究用药）随访（无研究用药）评价呼吸道病次数和喘鸣发作次数第31页,共57页，2024年2月25日，星期天

研究结果412例合格患儿入选，其中开瑞坦糖浆组204例，安慰剂组208例，两组平均年龄、性别、种族、既往一年的呼吸道疾病发生次数、有无过敏和被动吸烟等特征具有可比性；完成治疗期的患者：

开瑞坦组164例、安慰剂组177例；完成治疗和随访期的患者：

开瑞坦组147例、安慰剂组163例第32页,共57页，2024年2月25日，星期天☆试验开始阶段每月发作次数平均为0.73次用药6个月时降至0.47次12个月时降至0.3次☆初步结果证实开瑞坦长期使用，作为预防用药，具有降低哮喘发生率的作用研究结果－发作次数第33页,共57页，2024年2月25日，星期天

研究结果－喘鸣发作治疗期（12月）开瑞坦组和安慰剂组的喘鸣发作次数分别为0.8次和1.2次(P=0.001)治疗期（12月）发作喘鸣的患者在随访期（12月）中，开瑞坦组和安慰剂组分别为3.7次和4.3次(P<0.05)第34页,共57页，2024年2月25日，星期天

研究结果－安全性在治疗和随访期，两组的不良反应发生率相似，除了安慰剂组有一例患儿因严重不良事件退出研究之外，所有的不良反应均为轻度研究显示开瑞坦组对心血管无不良影响第35页,共57页，2024年2月25日，星期天开瑞坦对哮喘气道炎性作用研究对象：哮喘患者60例，随机分为治疗组和对照组各30例。健康体检者30例为空白对照组。方法：治疗组服开瑞坦10mg/d；对照组服酮替芬1mg/d；疗程均为4周。治疗前后检测血清sICAM-1、ECP和肺功能。上海医药2002年第23卷第3期第36页,共57页，2024年2月25日，星期天结果：各组间血清sICAM-1、ECP及FEV1%的变化组别例数sICAM-1（ng/ml）ECP（μg/L）FEV1%健康体验者302.38±0.354.91±2.2490.23±10.12治疗组30治疗前11.52±2.1524.85±5.8551.35±5.64治疗后4.01±1.7216.73±4.1163.31±5.31对照组30治疗前10.12±2.0624.41±6.4350.45±4.17治疗后6.71±2.2721.68±4.4257.25±4.24第37页,共57页，2024年2月25日，星期天治疗过敏性鼻炎疗效优于特非那定过敏性鼻炎症状的改善率53%42%开瑞坦10毫克每天一次(n=73)特非那定60毫克每天二次(n=68)安慰剂(n=74)鼻塞33%13%35%9%55%43%19%流鼻涕鼻后引流%Banovet.al第38页,共57页，2024年2月25日，星期天过敏性鼻炎症状的改善率33%开瑞坦10毫克每天一次(n=99)阿司咪唑10毫克每天一次(n=100)安慰剂(n=100)前4小时13%8%55%35%17%24小时%治疗过敏性鼻炎疗效优于阿司咪唑第39页,共57页，2024年2月25日，星期天有效地防治过敏性支气管哮喘100806040200100806040200氯雷他定组安慰剂组安慰剂组氯雷他定组第病二人次数随访第病五人次数随访1表示无症状2表示轻微症状3表示中度症状4表示严重症状1234123412341234JAMA第40页,共57页，2024年2月25日，星期天开瑞坦安全性的表现无镇静作用无心脏毒性作用无抗胆碱作用不会加强酒精和苯二氮卓药物的作用第41页,共57页，2024年2月25日，星期天9,21位加Cl-增加抗炎活性16位加CH3-降低盐代谢17位加糠酸酯-活力及穿透力内舒拿糠酸莫米松——非氟化强效糖皮质激素OOCOCH3CH2ClC=OCH3HOClCH3O第42页,共57页，2024年2月25日，星期天内舒拿受体亲合力最高所测化合物相对亲合力0200400600800100012001400MFFPBUDTAADEXSmithCL,KreutnerW.Arzneimittelforschung/DrugResearch.1998;48:956MF-

糠酸莫米松FP-

丙酸氟替卡松BUD-

布地奈德TAA-

曲安缩松DEX-

地塞米松第43页,共57页，2024年2月25日，星期天BickelCA,etal.JAllergyClinImmunol.1997;99(suppl1,pt2):S401糠酸莫米松丙酸氟替卡松布地奈德二丙酸倍氯米松曲安缩松

醋酸氢化可的松嗜碱细胞脱颗粒(IC50)嗜酸性粒细胞存活(50%max.减少)糖皮质激素7x10-102.5x10-105.9x10-93.0x10-81.0x10-82.5x10-62x10-10

7.0x10-115.9x10-101.0x10-9

3.0x10-91.5x10-7高效抑制细胞因子第44页,共57页，2024年2月25日，星期天内舒拿治疗和预防过敏性鼻炎季节性过敏性鼻炎常年性过敏性鼻炎起效迅速，疗效显著预防＋治疗，有效控制鼻炎症状目前唯一被批准用于3岁以上患儿的鼻吸入激素第45页,共57页，2024年2月25日，星期天

快速----7小时起效BerkowitzRB,etal.AllergyAsthmaProc.1999;20:167使用后的小时数鼻部症状评分减少的平均值3.532.521.510.500123456789101112MFNS200mcg安慰剂*P<0.05与安慰剂对比******第46页,共57页，2024年2月25日，星期天*BrannanMD,etal.JAllergyClinImmunol.1996;97(pt3):198020406080100＜0.1%*<2%(USlabeling)11%20%至50%>80%生物利用度(百分比)地塞米松氟尼缩松布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米松内舒拿－全身生物利用度最低*第47页,共57页，2024年2月25日，星期天内舒拿鼻出血率最低内舒拿推荐剂量范围氟替卡松200mcgqd二丙酸倍氯米松400mcgqd布地奈德400mcgqd曲安缩松220mcgqd安慰剂与治疗有关的鼻出血患者发生氯（％）Schering-PloughCorporation.Dataonfile第48页,共57页，2024年2月25日，星期天开瑞坦治疗过敏性哮喘60例研究对象：60例轻中度发作期过敏性支气管哮喘，且有明显过敏史、过敏性鼻炎和过敏性皮炎。随机分成治疗组和对照组各30例，两组对比无明显差异。方法：两组均给予小剂量吸入表面激素安得新气雾剂（倍氯米松）100μg/d作为基本治疗,使用14d。A组给予开瑞坦(氯雷他定,先灵葆雅公司生产)10mg口服,每日两次;B组给予安慰剂10mg,每日两次,总疗程为3个月。治疗期间禁止使用抗组胺药物、肥大细胞稳定剂、免疫调节剂以及口服激素。暨南大学学报（医学版）第22卷第2期第49页,共57页，2024年2月25日，星期天结果:经12周治疗后,A组患者临床及评分均有明显好转,统计学处理有显著性差异(P<0.01);B组患者无显著性差异(P>0.05)A、B两组间治疗后有显著性差异(P<0.01),见表1表1两组治疗前后临床评分比较

*与治疗前相比较P<0.01;与B组相比较P<0.01分组治疗前治疗后A组2.22±1.140.54±0.12*B组2.25±1.122.19±1.05开瑞坦治疗过敏性哮喘第50页,共57页，2024年2月25日，星期天

表2两组治疗前后PEF值比较(L/min)

分组治疗前治疗后A组306±20.45480±40.31*B组308±21.49310±31.16用力呼气峰流值(PEF)

治疗后A组患者PEF值有明显改善(P<0.01)B组无明显改善(P>0105)A、B两组间治疗后差异具有显著意义(P<0.01),见表2与治疗前相比较P<0.01;与B组相比较P<0.01*开瑞坦治疗过敏性哮喘第51页,共57页，2024年2月25日，星期天FEV1下降20％的最低药物剂量(PD20FEV1)值

治疗后A组患者显著升高(P<0．O1)B组无显著变化(P>005）A、B两组同治疗后差异性显著(P<0．01)，见表3：两组治疗前后PD20FEV1比较(umo1/L)表3*与治疗前相比较P