胆固醇双重抑制

关于胆固醇双重抑制背景血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）的主要危险因素优化管理LDL-C是对有心血管事件风险

的患者进行治疗性干预的主要目标之一他汀类药物是为达到LDL-C治疗目标而推荐的一线治疗方案之一第2页,共28页，2024年2月25日，星期天欧洲及NCEPATPIII指南特别指出，对于高危患者，将LDL-C水平控制于2.6mmol/l(100mg/dL)以内是一个最低目标欧洲新指南扩大了极高危患者的人群，对于极高危的患者，推荐将LDL-C水平控制70mg/dL以下 理想的

LDL-C水平是1.3-1.8mmol/l(50-70mg/dL):

“低一些更好且生理正常”

O’KeefeJHJAmCollCardiol2004;43(11):2142–2146治疗指南：新的“低一些更好”的措施NCEP=NationalCholesterolEducationProgram;ATPIII=AdultTreatmentPanelIII;JTF=JointTaskForceAdaptedfromO’KeefeJHJAmCollCardiol2004;43(11):2142–2146;GrundySMetalCirculation2004;110:227–239;Grahametal.EurHeartJ2007;28:2374-2414;NCEPCirculation2002;106:3143–3421.第3页,共28页，2024年2月25日，星期天LDL-C=主要目标中国的指南高危的患者 <2.59mmol/L

(冠心病和冠心病等危症)

极高危的患者

<2.00mmol/L

(ACS或缺血性心血管疾病合并糖尿病)

目标:第4页,共28页，2024年2月25日，星期天中国第二次血脂治疗现状调研结果

中国大部分高危/极高危患者未能达标（采用2004年ATPⅢ的危险分层）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL<70mg/dlLDL<100mg/dlLDL<130mg/dlLDL<160mg/dl49%62%47%22%9%所有患者均采用他汀单药治疗60%60%61%64%36%未达标%未达标者距离指南目标值>18mg/dL的%第5页,共28页，2024年2月25日，星期天中国第二次血脂治疗现状调研结果

增加他汀类剂量未显著提高达标率他汀单药治疗者中服用他汀类不同等效剂量者达标率的比较低剂量标准剂量高剂量例数，n265/617480/85586/160达标率，%435654多因素调整后的达标OR值$1.0（参照组）2.6（2.1-3.2）2.7（1.8-3.9）*等效剂量换算参考文献同表1$调整年龄、性别、危险分层及基线LDL-C水平他汀类药物等效剂量分组情况第6页,共28页，2024年2月25日，星期天他汀类对HDL-C及LDL-C的影响:来自VOYAGER数据库的结论(32258名患者)Barteretal,JACC2009;53:A209LDL-C和HDL-C水平改变的百分数

Dose LDL-C HDL-C (mg) n LSM%change n LSM%change frombaseline frombaselineRosuvastatin 5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.111690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9Atorvastatin 10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3Simvastatin 10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 第7页,共28页，2024年2月25日，星期天对他汀类药物治疗的个体差异顺应性差饮食习惯药物的剂量和调整合并的药物治疗外源性因素内源性因素(基因决定的)LDL-受体基因变异apo-B-100基因变异PCSK9基因变异apoE多态性OATP多态性胆固醇生物合成的速度胆固醇吸收的速度第8页,共28页，2024年2月25日，星期天对他汀类药物反应的个体差异：对STELLAR研究的回顾分析对干预LDL-C的治疗的个体反应差异很大LDLcholesterolchange(%)RosuvastatinAtorvastatin40mg 80mg vanHimbergenetalJLipidRes2009;50:730-9Mean%

LDL-C-55% -53%第9页,共28页，2024年2月25日，星期天4S后续分析

对胆固醇吸收高的个体，辛伐他汀对心血管事件的影响4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy. Miettinenetal.BMJ.1998;316:1127%MajorCoronaryevents1234Placebo(n=434)Simvastatin20-40mg(n=434)17%相对风险

25%34%38%高胆固醇吸收水平低胆固醇吸收水平胆固醇吸收的四分位水平对辛伐他汀

反应差第10页,共28页，2024年2月25日，星期天依折麦布与他汀类药物联用的作用在杂合子家族性高胆固醇血症的人群中得到验证65例杂合子家族性高胆固醇血症的患者•他汀(辛伐他汀20/40mg/d,阿托伐他汀20/40mg/d)降低LDL-C36.7% Pisciottaetal.Atherosclerosis2007;194:e116-e122•2步治疗:他汀单一治疗，然后他汀+依折麦布联合治疗•联合治疗降低LDL-C57%第11页,共28页，2024年2月25日，星期天杂合子家族性高胆固醇血症人群中，他汀及依折麦布降低LDL-C水平的相关曲线 Pisciottaetal.Atherosclerosis2007;194:e116-e122第12页,共28页，2024年2月25日，星期天他汀治疗不达标的患者治疗策略的比较研究1.他汀剂量加倍vs.依折麦布-他汀联合治疗

EASEGO研究

EZ-PATH及TEMPO研究2.

换用更强效的他汀vs.依折麦布-他汀联合治疗

IN-CROSS研究第13页,共28页，2024年2月25日，星期天EASEGO研究Week-1Screening vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694入选的血脂指标: LDL-C2.5mmol/Land<5.0mmol/L TG4.0mmol/L,TC7.0mmol/L onstatinmonotherapy

Stratum1:simvastatin20mgsimvastatin40mgezetimibe/simvastatin10/20mgV1V2 Week0 RandomizationStartstudytreatmentStratum2:atorvastatin10mgatorvastatin20mgezetimibe/simvastatin10/20mgV3 Week12EndstudytreatmentFollow-up Week+2AEmonitoring367名冠心病和/或2型糖尿病患者(n=115)(n=110)(n=74)(n=68)研究设计第14页,共28页，2024年2月25日，星期天%血脂指标改变(与基线资料相比)*p<0.001,#p=0.02forbetween-treatmentcomparisonbetweenEZE/SIMVAanddoublindstatin*Mean%changefrombaselineEASEGO研究vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694*#**17.6%第15页,共28页，2024年2月25日，星期天LDL-C达标的患者的比例%ofpatientsEASEGO研究vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694LDL-C<2.5mmol/l(<100mg/dL)LDL-C<2.0mmol/l(<80mg/dL)OR5.7(95%CI:3.7-9.0)OR12.9(95%CI:5.4-31.0)第16页,共28页，2024年2月25日，星期天n=986weeksConardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94n=98在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布vs增加阿托伐他汀剂量（40mg）的比较：

高胆固醇血症且冠心病中高危的患者Atorva20mgAtorva20mg+Eze10mgAtorva40mg6weeksRandomizationDouble-blindperiodRun-inperiod2.5≤LDL-C≤4.1mmol/lTEMPOstudy第17页,共28页，2024年2月25日，星期天%changefromBaselineatweek6p<0.001在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布vs增加阿托伐他汀剂量（40mg）的比较：

高胆固醇血症且冠心病中高危的患者p<0.001NSNSNS血脂指标及hsCRP的改变20%Conardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94TEMPOstudy第18页,共28页，2024年2月25日，星期天A20+E10A40p<0.001Mean%changeatweek6在阿托伐他汀（20mg）基础上加用依折麦布vs增加阿托伐他汀剂量（40mg）的比较：

高胆固醇血症且冠心病中高危的患者p<0.001LDL-CPatientsreachedLDL-C<2.5mmol/lConardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94%patientsreachingLDL-CgoalTEMPOstudy第19页,共28页，2024年2月25日，星期天多中心，随机，双盲，平行组研究IN-CROSS研究

:研究设计618名高危患者，他汀单药治疗未达标6weeksRun-inStratum1 Stratum2

Atorva10 Rosuva5Simva20 Atorva20Prava40 Simva40Fluva806weeksEZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mgLDL-C≥2.59mmol/l(100mg/dl),≤4.14mmol/l(160mg/dl)TG≤3.96mmol/l(350mg/dl) Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第20页,共28页，2024年2月25日，星期天EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mg-40-30-20-10010-27.7%

OverallStudyPopulationStratum1Stratum2LDL-C改变的平均水平IN-CROSS研究

:主要终点Mean%ChangefromBaseline(SE)-16.9%10.7%7%17%p0.001(95%CI:-11.3,-3.2)(95%CI:-23.1,-9.9)他汀类治疗时的基础LDL-C水平:3.2mmol/l(125mg/dL) Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第21页,共28页，2024年2月25日，星期天IN-CROSS研究:血脂指标的改善EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mg改变的均值(TG的中位数)%ChangefromBaseline(SE)p0.001p0.001p=0.056p=0.433p0.001p0.001 Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第22页,共28页，2024年2月25日，星期天IN-CROSS研究:研究结束时LDL-C达标的比例%PatientsReachingLDL-CGoal01020304050607080******72%56%25%<2.59mmol/L(<100mg/dL)<1.81mmol/L(<70mg/dL)<2.00mmol/L(<77mg/dL)11%38%19%***p£0.001EZE/SIMVAvs.ROSUVAforadjustedoddsratio.***EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mgSecondaryExploratorySecondary Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第23页,共28页，2024年2月25日，星期天IN-CROSS研究:数据解读入选标准意味研究人