苯二氮卓类药物

关于苯二氮卓类药物历史1959年合成地西泮，1965年发现它可作为静脉麻醉诱导药1971年为了增强药效，合成劳拉西泮1976年合成咪达唑仑，成为应用于临床的第一个水溶性苯二氮卓类药物1977年证实了特异性苯二氮卓类受体的存在第2页,共27页，2024年2月25日，星期天理化特性第3页,共27页，2024年2月25日，星期天理化特性三种药物具有高度亲脂性，因此中枢神经系统作用起效迅速，分布容积也较大。咪唑安定是其中在体内脂溶性最高的药物。临床注射液为盐酸盐，在酸性缓冲介质（pH3.5）中配制时成为水溶性,可供静注或肌注，局部刺激小在生理pH值条件下，其分子内重组，亲脂性碱基释出，脂溶性增强，可迅速透过血脑屏障第4页,共27页，2024年2月25日，星期天理化特性第5页,共27页，2024年2月25日，星期天代谢苯二氮卓类药物在肝脏进行生物转化。主要途径有肝微粒体氧化和葡萄糖醛酸结合。长期饮酒会增强咪达唑仑的消除。BauerTM:Prolongedsedationduetoaccumulationofconjugatedmetabolitesofmidazolam.Lancet346:145-147,1995第6页,共27页，2024年2月25日，星期天药代动力学影响因素：年龄性别种族肝药酶诱导肝肾功能肥胖第7页,共27页，2024年2月25日，星期天代谢苯二氮卓类药物的代谢产物有一定的作用。地西泮：代谢产物为奥沙西泮和去甲基地西泮，两者均能增强地西泮的药效。咪达唑仑：代谢产物为羟基咪达唑仑，长时间应用可发生蓄积。因其经肾脏排泄，肾功能损害时可发生深度镇静。劳拉西泮有5种代谢产物，主要代谢物发生结合反应后为水溶性无活性产物，经肾迅速排泄。第8页,共27页，2024年2月25日，星期天药代动力学长效中效短效第9页,共27页，2024年2月25日，星期天药理学苯二氮卓类药物具有的作用：催眠镇静抗焦虑遗忘抗惊厥中枢性肌松作用第10页,共27页，2024年2月25日，星期天作用机制苯二氮卓类药物通过占领苯二氮卓受体调节脑中主要的抑制性神经递质GABA而产生作用。苯二氮卓受体在嗅球、大脑皮质、小脑、海马、黑质、下丘分布较为密集。第11页,共27页，2024年2月25日，星期天作用机制三种亚基构成五聚糖蛋白复合物第12页,共27页，2024年2月25日，星期天作用机制苯二氮卓受体具有三种不同的配体：激动剂（咪达唑仑）开放氯离子通道拮抗剂（氟马西尼）占据受体但不产生作用反激动剂（DMCM）减弱GABA突触传导效能第13页,共27页，2024年2月25日，星期天药效学特性药效与血药浓度密切相关占领20%受体抗焦虑

30-50%镇静

60%或更多意识消失第14页,共27页，2024年2月25日，星期天药物作用可降低脑血流量和脑组织氧耗，对脑缺氧有保护作用对血液动力学影响较小，可表现为轻度SVR降低伴有HR的轻度增快大剂量时可引起血压下降，尤其是低血容量的病人对心肌收缩力无影响第15页,共27页，2024年2月25日，星期天药物作用对呼吸中枢具有轻度的抑制作用，且呈剂量依赖性，表现为VT的降低和RR的增快无组胺释放作用对肾上腺皮质功能无抑制作用第16页,共27页，2024年2月25日，星期天临床应用麻醉前用药麻醉诱导麻醉维持门诊手术的辅助用药ICU镇静用药第17页,共27页，2024年2月25日，星期天临床应用麻醉前用药：催眠和抗焦虑作用0.04～0.08mg/kg，静注或肌注0.4～0.8mg/kg，口服0.3mg/kg（最大量为7.5mg），小儿直肠给药第18页,共27页，2024年2月25日，星期天临床应用麻醉诱导和维持：镇静、遗忘作用诱导较硫喷妥钠为慢，多在注药后120s内产生睡眠诱导剂量为0.15～0.3mg/kg作为吸入或静脉全麻的辅助用药，参与麻醉维持过程，可持续或间断静脉给药（0.15mg/kg/h）第19页,共27页，2024年2月25日，星期天临床应用门诊手术和ICU病房的镇静：内镜检查、局部麻醉的辅助用药及ICU镇静等均可应用剂量为0.03～0.1mg/kg第20页,共27页，2024年2月25日，星期天临床应用第21页,共27页，2024年2月25日，星期天临床应用第22页,共27页，2024年2月25日，星期天临床应用本科室用法： 仅作为术前用药用法：1-2mgiv最大剂量：不大于3mgiv第23页,共27页，2024年2月25日，星期天不良反应注射部位的刺激血栓形成或血栓性静脉炎呼吸抑制（可过胎盘屏障，产妇慎用）第24页,共27页，2024年2月25日，星期天氟马西尼在肝脏代谢，迅速从血浆清除清除半衰期短，意味着随着拮抗剂被清除，如果受体部位残留的激动剂浓度够高，可能发生再次镇静。无激动剂存在时，氟马西尼无任何中枢作用。第25页,共27页，2024年2月25日，星期天氟马西尼临床应用：可从0.2~0