遗传流行病学课件

遗传流行病学

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第一节概念与研究范围一、遗传流行病学的定义二、疾病病因中遗传与环境的相对意义三、遗传流行病学的研究对象与范围与遗传有关的人类疾病其群体水平问题均属遗传流行病学研究范围。按发病主要原因分以下几类：由遗传因素决定的疾病基本上由遗传因素决定的疾病多因子遗传病基本上由环境因素决定的疾病

遗传流行病学主要解决以下问题

疾病是否又家庭集聚性或家庭相似性？家庭聚集性是什么原因引起的？是由共同环境暴露，生物学的遗传易感性，还是教养传递的危险因子所引起？遗传易感性是如何传递的？也即通过什么方式遗传的？是单基因遗传还是多基因遗传？多基因中有无主基因的作用？在子代中再发风险率是多少？它和环境因子间的交互作用如何等等？从而为监控和制定预防措施提供依据。

遗传因素与环境因素在大多数疾病的发生作用上是相对的。在不同疾病发病中，遗传因素与环境因素所起作用的区别仅是程度不同而已。人类的一切正常性状或疾病，都是遗传与环境相互作用的结果，不能将两者的相互作用机械地分割成两个互不联系的独立因素。遗传因素与环境因素在不同疾病发生中的相互作用与相对关系犹如连续的光谱。

遗传流行病学是研究疾病在亲属中的病因、分布、控制以及在人群中遗传的原因的科学。

遗传流行病学是用群体遗传学的基本理论，用分子生物学等先进研究方法为实验手段，用流行病学的群体资料的收集方法和研究设计方法，借助生物统计学与计算机的数理模型和数值处理方法的一门综合学科。

第二节群体遗传学中的基本定律及应用

一、Hardy-Weinberg定律二、估计基因频率和杂合子频率

第三节家系调查和系谱分析

pedigreeanalysis

当医生确诊了第一个遗传病患者，即先证者（probandpropositus）或索引病例（indexcase）以后，从先证者入手详细调查其家庭成员的发病情况，并按一定方式将调查结果绘制成系谱图。图中不仅包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。通过对一种疾病或性状进行多个系谱分析后加以综合，检验其分离比，即患者在同胞总数中的比值是否符合某种特定遗传方式决定的理论值，可得出有关某病或某种遗传形状遗传方式的结论。系谱中常用的符号

二、系谱分析

（一）单基因病的系谱分析

1.收集家系资料

2.分析方法

（二）多基因病的系谱分析

遗传流行病学与一般流行病学的主要区别是它首先考虑遗传因素及家庭相似性；与医学遗传学的主要区别是以人群为着眼点。遗传流行病学与群体遗传学的主要区别是，后者的任务是单纯研究群体中的基因频率和影响基因频率的因素，而未与遗传性疾病及健康状态挂钩。第四节双生子分析

双生子分析的基本原理13多因于遗传

⑴阈值模型

⑵遗传度质量性状的多因子遗传

⑴数量性状的多因子遗传

多因子遗传的数量性状，可以粗略地用下式估计遗传度：

h2=2（rMZ－rDZ）

rMZ和rDZ

分别代表同印双生子的相关系数和异卵双生子的相关系数，例如，有人调查了139对双生子的血压，其中MZ74对，DZ65对，rMZ=0.7525，rDZ=0.5477，则:

h2＝2（0.7525－0.5477）=0.4096%≈0.41即血压的遗传度为41%。例：有人利用双生子法研究精神分裂症，同卵双生82对中有11对两成员同患精神分裂症，异卵双生33对中有3对同患精神分裂症，则按成对法计算。CW（MZ）=11/（11＋11）＝50%CW（DZ）=3/（3＋30）＝9%11对MZ同病患者中有4对的两名成员各自独立地被作为先征者发现，故C’=4;而DZ的3对同病患者中仅有1对的两名成员皆为先征者，故C’＝1。

Cp（MZ）=（11＋4）/（11＋4＋11）＝58%Cp（DZ）=（3＋1）/（3＋1＋30）=12%

此时计算遗传度的公式为：

h2=（CMZ－CDZ）/（1－CDZ）

h2=（0.58－0.12）／（1－0.12）=52%。

Cw=C/（C＋D）

Cp=（C＋C’）/（C＋C’＋D）C为发病一致的双生于对数，C’为发病一致并且每对双生子的两个成员皆各自作为先证者被独立地发现的双生于对子数，D为不一致的双生于对子数。例：同病率

concordancerate

指双生子之一具有某种性状或疾病时。另一个也具有同样性状或疾病。这类对子占所调查双生于对于数的百分比。一般有两种计算方法，即成对法（Cw）和先证者法（Cp）。遗传度hertability，h2遗传因素在疾病形成中作用的比重。遗传度越高。说明遗传因素在某病发生中越重要

双生子分为同卵双生（monnozygotictwin，MZ）和异卵（双卵）双生（dizygotictwin，DZ）。同卵双生也称单卵双生，是由同一受精卵分裂而来，所带基因相同。异卵双生是由两个卵接受不同精子受精发育而成，在遗传特点方面无异于两次妊娠。因此可以通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。因为在相似环境下成长的同卵双生子性状的差别可认为是与环境因素有关；而异卵双生子性状的差别可认为是由遗传与环境因素二者所致。在相似和不同环境下成长的同卵双生子，某种性状或疾病的不一致可认为是由于环境因素对相同基因的影响。例：以常染色体隐性遗传病为例。根据群体调查，黑酸尿症发病率（x）为1/00万，由于该病为一种常染色体隐性遗传病，因此发病者的基因型均为纯合于aa（q2）

根据Hardy-Weinberg定律：因为x=q2=0.000001，正常显性基因频率p=1-q=1-0.001=0.999≈1

杂合子频率2pq=2×1×0.001=0.002

由此可见，该病发病率虽然仅为1/100万，但在群体中杂合子即隐性基因携带者的频率达1/500。分析方法

先验法先假定遗传方式，在此基础上求得该调查资料中应有患者数的理论值，并与观察值作比较，，若两者一致则假设成立。归纳法与先验法相反，是先调查得到实际观察值，再将观察值与理论值作比较，以群体为研究对象进行分析，是遗传流行病学中经常采用的方法和研究的重要手段。

如设一对等位基因A和a（A为显性基因，a为隐性基因），群体中的频率各为p与q，p+q=1，随机婚配时子代基因型及其频率为：

精子

A（P）a（q）卵p（p）AAAa

（pp）（pq）子a（q）Aaaa

（pq）（qq）基因型频率的分布为：

P2（AA）＋2pq（Aa）＋q2（aa），即（P（A）＋q（a））2的展开式。

调查一个群体有100个个体，其中纯合子型AA是60个,纯合子型aa是20个,而杂合子型Aa是20个。各基因型频率的分布如下：

基因型

频率

AA600.6Aa200.2Aa20

0.2100

1.0经过一代基因频率的变化

随机婚配经过一代基因频率的变化

精子

A（0.7）a（0.3）卵A（0.7）AA：0.49Aa：0.21

子a（0.3）Aa：0.21aa：0.09

经过一代的随机婚配后，各基因型频率为：

AA（p2）0.49

Aa（2pq）0.42

Aa（q2）

0.09

1.00例：

第五节家系调查与群体调查相结合

根据群体与患者亲属中疾病的频率估计遗传度：假定A=样本中患者人数，N=样本含量，q=患病率=A/N，p=1-q，X=人群易患性均值至阈值的正态离差，a=患者易患性均值至群体均值的正态离差，b=先证者与亲属之间的回归系数，v=b的方差，并令w=p/a2A，则：

b=（Xg-Xra）/ag

下标g和ra分别表示一般人群和患者亲属

h2=b/RR为亲缘系数，(coefficientofrelationship)因而

h2=b(MZ,R=1)=2b(DZ及一级亲属：父母、子女、兄弟姐妹，R=1/2)=4b（二级亲属：叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母等，R=1/4）=8b（三级亲属：堂、表兄弟姐妹等，R=1/8）

根据正态分布理论，给定一个频率q，就可以测定X及a，可查表

h2的标准误（一级亲属）

根据各级亲属计算的遗传度（h21，h22，h23），可计算h2的加权均值：

例如，有人研究先天性髋关节脱位患者各级亲属患病的频率发现，群体频率qg=0.1%，查表xg和ag分别为3.090和3.367；一级亲属1777人中35人患病，qra=1.97%，则xra=2.060，ara=2.462。根据以上公式计算得：

b=（xg-xra）/ara=（3.090-2.060）/3.367=0.306

h2=2b=61.2%遗传咨询的概念

遗传咨询是应用遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某病的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监护等予以指导。

第七节遗传性疾病的预防

一、遗传病筛检

二、检出致病基因携带者三、婚姻、生育中的遗传预防

1.避免近亲婚配

2.计划生育与优生

四、遗传咨询

1.遗传咨询的概念

2.再发风险的估计

五、监测单基因遗传病

由于夫妇双方的基因型可以由他们本身发病情况和其父母或子女的患病情况来推断，可根据孟德尔定律直接对不同遗传方式的遗传病进行子代再发风险的估计。如果夫妇双方或一