糖尿病的药物治疗胰岛素及其类似物临床应用上课用1

关于糖尿病的药物治疗胰岛素及其类似物临床应用上课用12009-2-26朱深银糖尿病药物治疗2糖尿病概述糖尿病（diabetesmellitus，DM）的发病情况全球超过2.5亿，每10秒钟就有2人被诊断为新发糖尿病，1人死于糖尿病相关性疾病。我国1980年患病率为0.67%，1994年达2.51%，1996年3.6%，目前患病总人数约5000万，每年新增病人近100万。

第2页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗3糖尿病概述糖尿病的分型

1型糖尿病

2型糖尿病：占90％以上

特殊类型糖尿病遗传缺陷、药物或化学物质性、继发性、相关联的其他遗传缺陷者

妊娠期糖尿病第3页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗4糖尿病特点由胰岛素分泌或/和作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱症群糖代谢紊乱、蛋白质和脂肪代谢异常、代谢综合征久病者可引起多系统慢性并发症严重时可出现急性代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。糖尿病概述第4页,共50页，2024年2月25日，星期天糖尿病的病理生理学碳水化合物消化酶葡萄糖β-细胞分泌缺陷肝糖产生过多靶组织存在胰岛素抵抗葡萄糖摄取减少脂肪分解过多第5页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗6危害性

危害大，高致残、

高死亡

久病可发生慢性并发症:大血管并发症，微血管并发症是导致病人残疾和死亡的主要原因

死亡的第四大疾病防治面临的挑战

认识不足：早期无症状，不引起重视，宣传混乱

治疗不达标

糖尿病概述第6页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗7糖尿病的治疗－综合治疗糖尿病教育和自我监测血糖饮食治疗运动治疗药物治疗

降血糖治疗

针对危险因素和并发症的治疗第7页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗8糖尿病治疗目标糖尿病诊断标准（静脉血浆）空腹血糖（FPG）≥7.0mmol•L-1

随机血糖或者OGTT2h血糖≥11.1mmol•L-1糖尿病治疗目标长期、稳定控制血糖－减少并发症发生针对代谢紊乱的危险因素－纠正脂代谢紊乱、控制血压、减重、阿司匹林和戒烟血糖控制良好标准（WHO推荐)空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1，

餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1

老年空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-1第8页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗9降血糖药物分类-作用环节针对胰岛素不足的药物胰岛素制剂、胰岛素降解抑制剂、胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）针对胰岛素抵抗的药物噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂)、双胍类药物、胰岛素受体激动剂针对葡萄糖产生过多的药物

α-葡萄糖苷酶抑制剂、糖异生抑制剂第9页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗10

降血糖药物分类-给药途径

胰岛素及其类似物口服降糖药第10页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗11常用口服降血糖药的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素剂磺脲类降糖药（SUs）

餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进靶组织对葡萄糖摄取和利用的药物双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物:α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）：噻唑烷二酮类，双胍类第11页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗12胰岛素来源及结构分泌：胰岛B细胞(占胰岛细胞总数的60%)调控：血糖上升，刺激胰岛素的分泌结构：小分子量蛋白质，有A、B两个肽链，由51个氨基酸残基组成，人胰岛素分子量为5808来源：动物（猪或牛）、半合成人胰岛素、基因重组人胰岛素、人胰岛素类似物

第12页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-2613朱深银糖尿病药物治疗INSULIN结构SSA-chain21aaSSSS28B-chain30aa2921种属差异：A链－A8A10,B链－B30

类似物：A链－A21,B链－B28B29第13页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗14胰岛素制剂纯化情况重结晶法(1970年以前)

制剂中含相当多杂质，达1-2万ppm单峰胰岛素(monopeakinsulin)凝胶过滤法提纯

杂质少于50ppm单组分胰岛素(monocomponentinsulin)凝胶过滤＋离子交换树脂层析杂质<10ppm高纯度胰岛素凝胶过滤＋离子交换树脂层析杂质<1ppm纯化的进步，大大减少了杂质蛋白免疫原性所引起的并发症胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩第14页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗15人与动物胰岛素种属差异免疫原性上的差别人：免疫原性小过敏反应少生物学活性及药效学上的差别生物学活性基本无差别药效学：人RI皮下注射后吸收较快，起效时间较早副作用人：过敏反应少，胰岛素抵抗轻,低血糖发生较多第15页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗16胰岛素主要生物学作用糖代谢

促进肝和肌细胞摄取葡萄糖，并促进葡萄糖的储存和利用促进葡萄糖氧化,生成高能磷酸化合物

降低血糖脂肪代谢

促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存；抑制脂肪分解

纠正酮症酸血症，引起脂代谢紊乱，血脂升高和肥胖蛋白质代谢促进氨基酸进入细胞，促进蛋白质合成；抑制蛋白质分解

发挥蛋白同化作用第16页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗17胰岛素药理学作用降血糖－治疗糖尿病促进蛋白质合成－治疗重症负氮平衡促进能量生成和K+进入细胞－纠正细胞内缺钾，用于心肌代谢治疗第17页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗18胰岛素适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病(包括继发性)2型糖尿病合并急性代谢紊乱、严重慢性并发症、围手术期、严重感染应激等肝、肾功能严重损害不能耐受口服降糖药经饮食和口服降糖药联合治疗不能达标，合用或改用胰岛素初始空腹血糖很高，大于16.7mmol/L第18页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗19临床常用胰岛素制剂分类－作用时间长短超短效胰岛素(类似物)：门冬胰岛素、赖脯胰岛素短效胰岛素:RI,

普通(速效/可溶性/中性)胰岛素中效胰岛素:NPH长效胰岛素:PZI超长效胰岛素(类似物)：甘精胰岛素、地特胰岛素预混胰岛素：双相胰岛素，超短效/短效+中效/长效第19页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗20常用的胰岛素制剂－正规胰岛素（RI）正规胰岛素（RI）：又称普通胰岛素、短效胰岛素、速效胰岛素、可溶性胰岛素、中性胰岛素。是唯一可以静脉注射的胰岛素制剂。临床上使用的制剂有猪胰岛素（国产）和生物合成人胰岛素（常规优泌林，诺和灵R）皮下注射30min～1h起效，高峰2～4h，持续6～8h。尚可通过静脉、肌肉、腹腔、胰岛素泵皮下给药。人胰岛素较猪胰岛素起效快，作用时间长。是控制餐后高血糖最常用的剂型，餐前30min皮下注射。小剂量静脉注射用于负氮平衡和心肌疾病。第20页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗21低精蛋白锌胰岛素（NPH），为中效胰岛素，是由胰岛素、鱼精蛋白磷酸缓冲液、锌组成的混悬液，胰岛素与鱼精蛋白比例为1:1。临床上使用的制剂有猪胰岛素（国产）和生物合成人胰岛素（中效优泌林，诺和灵N）。皮下注射起效时间1.5h，达峰时间4～12h，维持时间18-24h。亦可肌肉注射。优点是皮下注射后缓慢平稳释放，引起低血糖的危险小，对胰岛素基础分泌量低的高血糖患者有利。提供胰岛素的日基础用量，是控制空腹高血糖最常用的剂型，睡前或早餐前皮下注射，常与短效配合使用。

常用的胰岛素制剂－NPH第21页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗22精蛋白锌胰岛素（PZI），为长效胰岛素，是由胰岛素、鱼精蛋白磷酸缓冲液、锌组成的混悬液，加大了鱼精蛋白比例。临床上使用的制剂只有猪胰岛素（国产）。仅皮下或肌肉注射，皮下注射3～4h起效，高峰时间12～20h小时，作用维持24-36h。可与正规胰岛素混合。优点是溶解度更低，皮下注射后释放更加缓慢，作用持续时间更长。提供基础胰岛素的日用量，用于控制空腹高血糖，每日注射一次，一般与短效配合使用。常用的胰岛素制剂－PZI第22页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗23预混胰岛素，又称双相胰岛素，为RI+NPH混合使用。优泌林30/70，30％为短效人胰岛素，70％为中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2～8h，持续时间24h，亦可肌肉注射。诺和灵30R，30％为短效人胰岛素，70％为中效人NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2～8h，持续时间24h，亦可肌肉注射。诺和灵50R，50％为短效人胰岛素，50％为中效人NPH。皮下注射起效0.5h，最大作用时间2~12h，持续时间16-24h。自行混合胰岛素，临床可根据需要将短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。常用的胰岛素制剂－预混胰岛素第23页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗24胰岛素制剂的不足短效胰岛素皮下注射后作用不够快，不能与生理性餐后高血糖同步在吸收过程中峰值出现迟缓，不能模拟生理性的基础分泌长效胰岛素制剂的临床应用不能完全符合生理性需要为解决上述问题，将胰岛素分子加以改造，以得出“超短效”及“超长效"的胰岛素类似物第24页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗25人胰岛素类似物(insulinanalogue

)超速效和超短效胰岛素

赖脯胰岛素Lispro:人胰岛素B链28位脯AA和29位赖AA互换

门冬胰岛素Aspart:人胰岛素B链28位脯AA由门冬AA替代超长效胰岛素

甘精胰岛素Glargine:人胰岛素A链21位门冬酰胺由甘AA替代，B链30位C端加2个精AA

地特胰岛素Detemir:去除了人胰岛素B链30位aa，在B链第29位赖氨酸上连接了一个14-C脂肪酸链，添加一定的Zn+。第25页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗26人胰岛素类似物－超短效胰岛素

赖脯胰岛素Lispro，门冬胰岛素Aspart

皮下注射吸收较快，10-20分钟起效，1-3h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3-5h左右特点：与普通短效相比，吸收速度快，起效迅速，作用持续时间短。尤其适用于以下患者：吸收快，可在即将进餐时皮下注射对餐后高血糖更有效作用时间短，尤适餐间或餐前出现低血糖患者可与中效胰岛素配合使用，控制餐后高血糖第26页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗27人胰岛素类似物－超长效胰岛素甘精胰岛素Glargine，地特胰岛素Detemir皮下注射吸收缓慢平稳，1.5h起效，有效作用时间达22h，几乎无峰值出现。特点：皮下注射后，释放长效、平稳，无峰值血药浓度，一日用药一次。最适合基础胰岛素替代治疗，睡前注射一次，可有效控制空腹血糖，而不易发生低血糖。能与短效或超短效胰岛素混合，生成一种集短效与长效一体的混合制剂。也可与口服降糖药配合使用。第27页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗28人胰岛素类似物预混制剂混合组成：超短效胰岛素＋中效胰岛素BIAsp30：Aspart30%+NPH70%NOVOMix30：Aspart30%＋鱼精蛋白Aspart70%HumalogMix25：Lispro25%+鱼精蛋白Lispro75%HumalogMix50：Lispro50%+鱼精蛋白Lispro50%第28页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗2902

46810

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22

24024681012141618202224（小时）诺和灵®R02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®

N第29页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗3002

46810

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®30R02

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24024681012141618202224（小时）诺和灵®50R第30页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗31常用重组人胰岛素制剂的效应时间

胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间超短效(Lispro,Aspart)5~15分钟30~90分钟4~5小时短效人正规胰岛素30~60分钟2~3小时5~8小时中效长效含精蛋白NPH含锌2~4小时2~4小时4~10小时4~12小时10~16小时12~18小时超长效含锌UltralenteGlargine(Latus)6~10小时2~4小时稳定10~16小时无峰18~24小时20~24小时第31页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗32国内常用胰岛素-短效、超短效胰岛素产品名生产厂家种属来源包装(U/瓶)普通胰岛素上海生物制药厂

猪

400U/瓶常规优泌林礼来人(生物合成)

400

U/瓶常规优泌林礼来人(生物合成)

300U/瓶笔芯诺和灵-R诺和诺德

人(生物合成)

400

U/瓶诺和灵-R诺和诺德

人(生物合成)300

U/瓶笔芯赖脯胰岛素礼来人(类似物）

300U/瓶门冬胰岛素诺和诺德

人(类似物）

300U/瓶第32页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗33国内常用胰岛素-中效胰岛素产品名生产厂家种属来源包装(U/瓶)中效优泌林礼来人(生物合成)

400U/瓶中效优泌林礼来人(生物合成)300

U/瓶笔芯诺和灵-N诺和诺德人(生物合成)

400U/瓶诺和灵-N诺和诺德人(生物合成)300

U/瓶笔芯NPH徐州生化制药厂猪400U/瓶第33页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗34国内常用胰岛素-长效、超长效、双相胰岛素产品名生产厂家种属来源包装(U/瓶）精蛋白锌胰岛素徐州生化制药厂猪

400

U/瓶甘精胰岛素赛诺菲—安万特人(类似物)300

U/瓶预混胰岛素（短效胰岛素＋中效胰岛素）优泌林30/70

礼来

人(生物合成)

400U、300U/瓶笔芯诺和灵30R诺和诺德

人(生物合成)400U、300U/瓶笔芯诺和灵50R诺和诺德

人(生物合成)300U/瓶笔芯第34页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗35胰岛素制剂选择要求胰岛素制剂尽可能模拟体内胰岛素生理性分泌特点满足下列要求

快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌

长时间起效，模拟基础胰岛素分泌

双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌胰岛素一日剂量：

基础胰岛素量占50%-60%，进餐负荷量占40%-50%第35页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗36糖尿病人一日血糖波动情况血糖（mg/dl）正常人40030020010006:0010:0014:0018:0022:0002:0006:002型糖尿病患者第36页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗37胰岛素分泌与血糖的关系

3020100789101112123456789Insulinp.m.早餐午餐7550250基础胰岛素基础血糖Insulin(µU/mL)Glucose(mg/dL)餐后胰岛素餐后血糖晚餐第37页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗38胰岛素的给药方案

首次用胰岛素应从小剂量开始符合体内胰岛素生理性分泌：基础量＋进餐分泌量每日量分配：早餐前>晚餐前>午餐前>睡前时间：餐前15-30min，黎明现象者早餐前45-60min饮食治疗配合：上午、下午、睡觉少量加餐低血糖反应：速口服葡萄糖或静注葡萄糖第38页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗39胰岛素给药途径皮下注射－最常用注射剂类型：传统注射剂、胰岛素笔芯、特充装置、胰岛素泵、喷射注射器注射部位：脐周3～5cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小，其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收第39页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗40胰岛素的给药途径静脉给药只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液瓶中不宜与胰岛素相混合。第40页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗41胰岛素的给药途径肌肉注射吸收较皮下快，易发生运动后低血糖，个体变异性大鼻腔或口腔黏膜血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%肺雾化吸入对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，生物利用度低口服利用载体减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解，促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待验证第41页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗42胰岛素剂量调整预期目标：清晨空腹血糖3.5-7.0mmol/L、餐后2h血糖<9.0mmol/L、睡前血糖<8.0mmol/L初始剂量：由专科医生根据患者饮食、运动、体重、血糖水平、并发症情况及既往用口服药或胰岛素的剂量等综合估算确定调整剂量：根据血糖监测结果，结合患者病理生理情况、合并用药情况第42页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗43胰岛素剂量调整需增加胰岛素量：高热、甲亢、肢端肥大症、酮症酸中毒、严重感染或外伤、大手术、孕妇尤妊娠中后期、青春期儿童需减少胰岛素量：胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、肾损、甲减可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能和垂体功能低下、腹泻、胃麻痹、肠梗阻、呕吐、食物吸收减退1型糖尿病哺乳期老年人(易发生低血糖)第43页,共50页，2024年2月25日，星期天2009-2-26朱深银糖尿病药物治疗44胰岛素剂量调整联合应用药物升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTH、胰高血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、苯妥英纳-增加胰岛素用量协同降血糖：口服降糖药、同化类固醇、雄激素、单胺氧化酶抑制剂、非甾体消炎痛药-减少胰岛素用量增加游离胰岛素：抗凝药、水杨酸盐、磺胺