肠道菌群紊乱与疾病

关于肠道菌群紊乱与疾病肠道细菌的建立及功能第2页,共48页，2024年2月25日，星期天肠道菌群GutMicrobiota人体结肠细菌细胞细胞数量高达100万亿,是人体细胞数量的10倍。在分娩过程中细菌即植入新生儿肠道内。分娩方式、喂奶方式等影响新生儿的肠道菌群结构。母乳喂养的婴儿粪便中双歧杆菌的比例增加，配方喂奶婴儿粪便中肠球菌比例增加。OrrhageK,NordCE.Factorscontrollingthebacterialcolonizationoftheintestineinbreastfedinfants.ActaPaediatr.1999;88(430):47S-57SBiasucciG,RubiniM,RiboniS,RetetangosC,MorelliL,BessiE.Modeofdeliveryaffectsthebacterialcommunityinthenewborngut.EarlyHumDev.2010Feb4.第3页,共48页，2024年2月25日，星期天人体消化道细菌分布第4页,共48页，2024年2月25日，星期天人体结肠菌群结构第5页,共48页，2024年2月25日，星期天肠道菌群GutMicrobiotaMicrobesactasadefendingbarrieragainstinvadingpathogens,aidindigestion,providenutritionalsupportforenterocytes,andplayacrucialroleinthedevelopmentoftheimmunesystem.Specificpathogens(e.g.,Salmonella,Campylobacterjejuni,andenterotoxigenicC.perfringens)havebeenimplicatedinacuteandchronicgastrointestinaldisease.第6页,共48页，2024年2月25日，星期天婴幼儿年龄阶段的环境因素对成年期肠道菌群结构及肠道免疫功能有重要影响。肠道菌群紊乱（dysbiosis）可导致一些重要疾病，如炎症性肠病、结肠癌、肥胖、糖尿病等。肠道菌群可称为人体一个新的器官。第7页,共48页，2024年2月25日，星期天益生菌Probiotics定义：livemicro-organismswhichconferahealthbenefitonthehostwhenadministeredinadequateamounts.WHO（2001）饮食,年龄,抗生素使用,肠道pH值,肠道细菌间相互影响,肠道内一些发酵物质等均可影响肠道内细菌结构。益生菌可以黏附在结肠黏膜上，减少有害细菌的数量，调节肠道免疫功能，并可减轻炎症反应，抑制肿瘤增殖等。常见益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌、粪链球菌等。第8页,共48页，2024年2月25日，星期天Dysbiosis,animbalancebetweenharmfulandprotectivebacteria第9页,共48页，2024年2月25日，星期天“卫生”学说“hygienehypothesis”。

第10页,共48页，2024年2月25日，星期天第11页,共48页，2024年2月25日，星期天剖腹产、配方喂奶的婴儿日后患过敏性疾病如皮疹、哮喘以及炎症性肠病的几率显著升高。粪便中细菌的多态性与婴儿的湿疹发生呈负相关。第12页,共48页，2024年2月25日，星期天CommonlyobservedmicrobialchangesareincreasedProteobacteria(i.e.,Escherichiacoli)withconcurrentdecreasesinFirmicutes,especiallyareduceddiversityinClostridiumclustersXIVaandIV(i.e.,Lachnospiraceae,Ruminococcaceae,Faecalibacteriumspp.).Thiswouldindicatethatthesebacterialgroups,importantshort-chainfattyacidproducers,mayplayanimportantroleinpromotingintestinalhealth.第13页,共48页，2024年2月25日，星期天结肠菌群与结肠癌的关系第14页,共48页，2024年2月25日，星期天结肠癌ColorectalCancer每年世界范围内发病人数超过100万，死亡过半。结直肠癌在我国的发病率正逐年升高，年均增长率接近5%。年龄、肥胖、炎症性肠病等是结肠癌发病的危险因素。第15页,共48页，2024年2月25日，星期天肠道细菌与结肠癌危险因素相关结肠菌群变化与肥胖关系密切。Mäkivuokko等报告老年人肠道细菌数量减少,并且Bacteroidetes数量增加,Firmicutes数量减少。使用NSAIDs老年人肠道细菌数量多于未使用NSAIDs老年人。

Enck等报告人一些特殊的菌群随年龄增长而增加，如大肠杆菌、肠球菌等。一些肠道疾病如克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征等患者结肠菌群分别有其特殊性。

MäkivuokkoH,TiihonenK,TynkkynenS,PaulinL,RautonenN.Theeffectofageandnon-steroidalanti-inflammatorydrugsonhumanintestinalmicrobiotacomposition.JNutr.2010;103(2):227-34.EnckP,ZimmermannK,RuschK,SchwiertzA,KlosterhalfenS,FrickJS.Theeffectsofageingonthecolonicbacterialmicroflorainadults.Gastroenterol.2009;47(7):653-8第16页,共48页，2024年2月25日，星期天无菌小鼠

Germ-free(GF)mouseGF动物盲肠大且平滑，常规饲养（CV）的动物小肠则比较大。GF动物肠系膜淋巴结较CV对照发育差。第17页,共48页，2024年2月25日，星期天ThegutmicrobiotaasanenvironmentalfactorthatregulatesfatstorageFredrikBackhedetal.15718–15723PNASNovember2,2004vol.101no.44第18页,共48页，2024年2月25日，星期天Obesityaltersgutmicrobialecology（？）

Leyetal.11070–11075PNASAugust2,2005vol.102no.31第19页,共48页，2024年2月25日，星期天Earlydifferencesinfecalmicrobiotacompositioninchildrenmaypredictoverweight

Kalliomakietal.体重保持正常的儿童幼儿期间粪便双歧杆菌数量（

bifidobacterial）显著高于以后变为肥胖儿童幼儿期粪便数量(P=0.02)AmJClinNutr2008;87:534–8第20页,共48页，2024年2月25日，星期天结肠菌群与结肠黏膜免疫、炎症的关系第21页,共48页，2024年2月25日，星期天Hypothesisforbacteria-inducedmetabolicdiseaseCanietal.Diabetes57:1470–1481,2008第22页,共48页，2024年2月25日，星期天ChangesinGutMicrobiotaControlMetabolicEndotoxemia-InducedInflammationinHigh-FatDiet–InducedObesityandDiabetesinMiceCanietal.

normaldiet(CT),normaldietandantibiotics(CT-Ab),high-fatdiet(HF),orhigh-fatdietandantibiotics(HF-Ab)for4weeks.第23页,共48页，2024年2月25日，星期天TheconclusionsThisnewfindingdemonstratesthatchangesingutmicrobiotacontrolsmetabolicendotoxemia,inflammation,andassociateddisordersbyamechanismthatcouldincreaseintestinalpermeability.Itwouldthusbeusefultodevelopstrategiesforchanginggutmicrobiotatocontrol,intestinalpermeability,metabolicendotoxemia,andassociateddisorders.第24页,共48页，2024年2月25日，星期天结肠菌群紊乱炎症肥胖结肠肿瘤发生？第25页,共48页，2024年2月25日，星期天炎症与肿瘤约20%的肿瘤发生与炎症有关。溃疡性结肠炎病史越长，癌变率越高。炎症相关性结肠癌（colitis-assocatedcancerCAC）在经典的氧化偶氮甲烷（AOM）致癌动物模型中给予硫酸葡聚糖（DSS）可以显著增加结肠癌的发生率。炎症增加结肠癌的发病几率。第26页,共48页，2024年2月25日，星期天ThetypesandnumbersofbacteriaassociatedwithbiopsysamplesweredistinctlydifferentforUCandCDpatients.

(B)CDpatients;(C)UCpatients.BibiloniR,etal.Thebacteriologyofbiopsiesdiffersbetweennewlydiagnosed,untreated,Crohn’sdiseaseandulcerativecolitispatients.JMedMicrobiol.2006;55(Pt8):1141-9.第27页,共48页，2024年2月25日，星期天机制Mechanisms两个主要机制(Vannuccietal.2009)细菌感染后所产生的慢性炎症细菌所产生的毒性代谢产物。主要涉及的细胞及组织mucosalcells,gut-associatedlymphatictissue[GALT],intraepitheliallymphocytes[IEL],dendriticcells[DC],andcellsofthemesentericlymphnodes[MLN])第28页,共48页，2024年2月25日，星期天

(Vannuccietal.2009)第29页,共48页，2024年2月25日，星期天ModulationoftheIntestinalMicrobiotaAltersColitis-AssociatedColorectalCancerSusceptibilityUronisetal.conventionalized-IL10-/-miceGerm-freeIL10-/-micewild-type(WT)mice.IL10-/-micemono-associatedmicePLoSONE,June2009|Volume4|Issue6|e6026第30页,共48页，2024年2月25日，星期天第31页,共48页，2024年2月25日，星期天肠道微生物识别microbialrecognition一些受体可感受细菌细胞壁、细胞核成分。结直肠黏膜通过模式识别受体（patternrecognitionreceptorsPRRs）Toll-likereceptors，TLRs；nucleotide-bindingdomainleucine-richrepeatproteins(NLR;alsoknownasNod-likereceptors)；retinoicacidinduciblegene-IlikeRNAhelicases(RLH),C-typelectinreceptors(CLR)。研究最为深入和广泛的是TLRs。第32页,共48页，2024年2月25日，星期天TLRs在细菌-炎症-肿瘤过程中起重要的介导作用

第33页,共48页，2024年2月25日，星期天第34页,共48页，2024年2月25日，星期天TheinnateimmunereceptorNod1protectstheintestinefrom

inflammation-inducedtumorigenesisChenetal.Nod1deficiencyresultsinincreasedinflammation-inducedcolontumorsNod1andtheApctumorsuppressorcooperateincolitis-associatedtumorigenesisSeverityofchemically-inducedcolitisisincreasedwithNod1deficiencyNod1deficiencyresultsinincreasedproinflammatorymediatorproductionandincreasedintestinalepithelialproliferationThegutmicrobiotacontributestoincreasedcolitis-associatedtumorigenesiswithNod1deficiencyCancerRes.2008December15;68(24):10060–10067.第35页,共48页，2024年2月25日，星期天第36页,共48页，2024年2月25日，星期天RolesforInflammationandRegulatoryTCellsinColonCancerERDMANetal.ToxicologicPathology,38:76-87,2010第37页,共48页，2024年2月25日，星期天第38页,共48页，2024年2月25日，星期天一些益生菌具有免疫调节及免疫刺激的作用一些益生菌通过刺激而非抑制固有免疫系统。Pagnini等（2004）在多种益生菌给予小鼠后肠上皮细胞来源的TNF-α释放增加并可减轻1,2dymethylhydrazine(DMH)所导致的炎症反应。Leblanc等（2006）报告给予酸奶治疗DMH诱导的小鼠结肠癌模型可减杀少结肠肿瘤的发生率，实验中Peyer’sPatches中TNF-α及IFN-γ的分泌增加。第39页,共48页，2024年2月25日，星期天Theformylpeptidereceptor(FPR)FPR:FPR1,FPRL1(formylpeptidereceptor-like1;FPR2),andFPRL2(formylpeptidereceptor-like2;FPR3).TheFPRisthehigh-affinityreceptorforformylatedpeptidesleakingfromgrowingbacteriaandthereforeservesasanimportantinnateimmunerecognitionreceptor.第40页,共48页，2024年2月25日，星期天人类研究初步研究表明：在散发性结肠腺瘤、癌患者的结肠正常黏膜中存在慢性炎症，慢性炎症可能是人类结肠肿瘤发病的癌前病变。第41页,共48页，2024年2月25日，星期天Myeloperoxidase-PositiveCellInfiltrationinColorectalCarcinogenesisasIndicatorofColorectalCancerRisk

Roncuccietal.第42页,共