拟胆碱抗胆碱药

关于拟胆碱抗胆碱药2外周神经系统药物

第2页,共56页，2024年2月25日，星期天3化学递质–躯体神经–交感神经节前神经元–全部副交感神经第3页,共56页，2024年2月25日，星期天4氯贝胆碱溴新斯的明第4页,共56页，2024年2月25日，星期天5乙酰胆碱无临床实用价值十分重要的生理作用选择性不高极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解第5页,共56页，2024年2月25日，星期天6活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–(H-C-C-O-C-C-N)-第6页,共56页，2024年2月25日，星期天7拟胆碱药物的构效关系第7页,共56页，2024年2月25日，星期天8常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒覃碱第8页,共56页，2024年2月25日，星期天9乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚–延长并增强乙酰胆碱的作用间接拟胆碱药–治疗重症肌无力和青光眼–新近用于抗老年性痴呆第9页,共56页，2024年2月25日，星期天10溴新斯的明三部分构成：季铵碱阳离子氨基甲酸酯芳香环第10页,共56页，2024年2月25日，星期天11毒扁豆碱西非洲出产的毒扁豆中生物碱–临床上第一个抗胆碱酯酶药在眼科使用多年，治青光眼–因选择性低，毒性较大，现已少用易穿过BBB，发挥中枢拟胆碱作用–不具季铵离子，脂溶性较大–急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂第11页,共56页，2024年2月25日，星期天12吸收代谢：口服后在肠内部分被破坏–口服剂量远大于注射剂量尿液内无原型药物排出–两个代谢物溴化3-羟基苯基三甲铵第12页,共56页，2024年2月25日，星期天13胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态A不稳定AChE处于酰化态无活性复能–乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸开发抗胆碱酯酶药具重要意义第13页,共56页，2024年2月25日，星期天14

酰化酶水解过程非常缓在相当长时间内造成AChE的全部抑制–有机磷毒剂使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂第14页,共56页，2024年2月25日，星期天15军用毒气塔崩沙林梭曼第15页,共56页，2024年2月25日，星期天16新斯的明作用特点AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶

–由于氮上孤电子对，复能需要几分钟乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。

–导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用第16页,共56页，2024年2月25日，星期天17抗胆碱药胆碱受体拮抗剂作用

–阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗

–胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态

M胆碱受体拮抗剂神经节阻断剂（N1)

神经肌肉阻断剂(N2)第17页,共56页，2024年2月25日，星期天18M胆碱受体拮抗剂–抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支气管和胃肠道平滑肌等消化性溃疡

散瞳

内脏绞痛等（平滑肌痉挛）N胆碱受体拮抗剂神经节N1受体阻断剂

–（心血管药物）神经肌肉接头处N2受体阻断剂

–（肌松药）第18页,共56页，2024年2月25日，星期天19在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体

–稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递

–降低血压治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）神经肌肉阻断剂：与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递骨骼肌松弛作用（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药第19页,共56页，2024年2月25日，星期天20硫酸阿托品

历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)•1831年分离•1880年阐明结构第20页,共56页，2024年2月25日，星期天21化学名：（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐水合物结构特点：莨菪烷（Tropane）骨架–3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo)–3β位羟基为伪莨菪醇(exo)手性碳:C1、C3和C5内消旋而无旋光性莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羟甲基苯乙酸�天然的（-）-莨菪酸为S-构型莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯

外消旋体Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱第21页,共56页，2024年2月25日，星期天22阿托品理化性质：

1.碱性�Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)9.82.水解性:碱性时易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸–遇碱性药物（如硼砂）可引起分解酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定–pH3.5~4.0最稳定

3.鉴别反应

Vitali反应;重铬酸钾氧化;生物碱显色剂第22页,共56页，2024年2月25日，星期天23

Vitali反应莨菪酸的特征反应–初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失–称Vitali反应第23页,共56页，2024年2月25日，星期天24作用：临床用于–散瞳–平滑肌痉挛导致的内脏绞痛–有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等常引起多种不良反应–由于药理作用广泛第24页,共56页，2024年2月25日，星期天25类似物氢溴酸东莨菪碱氢溴酸山莨菪碱第25页,共56页，2024年2月25日，星期天26结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障

–氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑

–羟基→极性↑→中枢作用↓中枢作用

–东莨菪碱〉Atropine〉山莨菪碱第26页,共56页，2024年2月25日，星期天27药效基本结构第27页,共56页，2024年2月25日，星期天28右旋氯筒箭毒碱第一个非去极化型肌松药，作用较强

–曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等

–因麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术

–应用前须做好急救准备

–重症肌无力和支气管哮喘者忌用第28页,共56页，2024年2月25日，星期天29拟肾上腺素药证明肾上腺提取物有升压作用–1895Oliver

将活性成分命名为肾上腺素，并合成–1899Abel,Stolz交感神经节后神经元的化学递质第29页,共56页，2024年2月25日，星期天30通过兴奋交感神经发挥作用的药物–(拟交感神经药)

拟交感胺儿茶酚胺工具药：–肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素α受体：去甲肾上腺素>肾上腺素>异丙肾上腺素β受体：异丙肾上腺素>肾上腺素>去甲肾上腺素腺素第30页,共56页，2024年2月25日，星期天31肾上腺素受体激动剂的用途

第31页,共56页，2024年2月25日，星期天32主要药物肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇第32页,共56页，2024年2月25日，星期天33肾上腺素化学名：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚结构特点：邻苯二酚，苯乙胺，手性碳

R构型Adrenaline为左旋体–活性比右旋体约强12倍–消旋体的活性只有左旋体的一半理化性质：

1，还原性:，继而聚合成棕色多聚体

2，酸碱性：pKa(HB+)10.6;pKa(HA)8.93，消旋化*消旋化而致活性降低第33页,共56页，2024年2月25日，星期天34光学异构体与受体结合光学异构体与受体结合第34页,共56页，2024年2月25日，星期天35还原性：邻苯二酚空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质–日光、热及微量金属离子能加速氧化–成红色的肾上腺素红水溶液露置空气及日光中，会氧化变色

–加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化

–储藏时应避光并避免与空气接触第35页,共56页，2024年2月25日，星期天36水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化

–速度与pH有关在pH4以下,速度较快水溶液应注意控制pH消旋后活性降低

–药典控制旋光度第36页,共56页，2024年2月25日，星期天37代谢过程第37页,共56页，2024年2月25日，星期天38作用：同时具有较强的α和β受体的兴奋作用–用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救–可制止鼻粘膜和牙龈出血–与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血第38页,共56页，2024年2月25日，星期天39SAR

天然和合成药物均以R构型为活性体

β-苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低第39页,共56页，2024年2月25日，星期天40第40页,共56页，2024年2月25日，星期天41（Norepinephrine，NE）交感神经节后神经元的化学递质�在突触前神经细胞内生物合成相似的拟肾上腺素药去氧肾上腺素间羟胺甲氧明去甲肾上腺素第41页,共56页，2024年2月25日，星期天42广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏β1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药称生物前体前药，简称生物前体生物前体生物前体-多巴第42页,共56页，2024年2月25日，星期天43多巴酚丁胺β1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效–但二者均作用短暂–口服无效第43页,共56页，2024年2月25日，星期天44盐酸麻黄碱

化学名:（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐结构特点:2个手性中心，四个异构体–(-)Ephedrine–(＋)Ephedrine–(-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine）–(＋)Pseudoephedrine均具肾上腺素作用，但强度不同第44页,共56页，2024年2月25日，星期天45

第45页,共56页，2024年2月25日，星期天46麻黄素:（-）Ephedrine为1R,2Sβ-碳与Norepinephrine的R构型相同�活性最强，为临床主要药用异构体伪麻黄素:（+）Pseodoephedrine（1S,2S）

–只有间接作用

–中枢副作用也较小复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂第46页,共56页，2024年2月25日，星期天47代谢:

口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化

79%以原形经尿排泄作用较持久

–因代谢、排泄较慢

–t1/2为3-4h作用特点：混合作用型药物–对α和β受体均有激动作用呈现出松弛支气管平滑肌；收缩血管，兴奋心脏等作用；具中枢兴奋作用第47页,共56页，2024年2月25日，星期天48应用：–支气管哮喘–过敏性反应–低血压–及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应第48页,共56页，2024年2月25日，星期天49第49页,共56页，2024年2月25日，星期天50麻黄素的特殊管理第50页,共