痉挛肉毒素注射治疗

关于痉挛肉毒素注射治疗主要内容肉毒毒素概述临床应用痉挛治疗中的应用研究第2页,共51页，2024年2月25日，星期天什么是肉毒毒素?是肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢子生长为梭菌细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型),其中A型毒力最强是导致肉毒中毒(Botulism)的原因第3页,共51页，2024年2月25日，星期天历史和发展19781984与Schantz合作在猴子身上进行A型肉毒毒素治疗斜视的试验Scott获得FDA批准在人身上进行试验（眼睑痉挛，半面肌痉挛）

1960’s–1970’sMFBrint用于治疗眼睑痉挛，半面肌痉挛斜颈，喉部肌张力障碍，书写痉挛等…1980首次报道眼外肌注射A型肉毒素替代斜视手术的可能性Scott从肉毒中毒患者累及眼外肌，引起眼睑下垂等症状并缓慢恢复的过程得到启示第4页,共51页，2024年2月25日，星期天历史和发展199820062009FDA批准低蛋白剂型每100单位5ng19891997Allergan获得FDA批准以BOTOX商品名上市；用于治疗眼睑痉挛，斜视和第VII神经功能紊乱Allergan公司获得对A型肉毒素的所用权1998年6月中国药品监督管理局批准保妥适®用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。2006年6月GSK在中国上市保妥适®2002FDA批准美容适应症83个国家22个适应症2月11日获中国SFDA批准用于皱眉纹第5页,共51页，2024年2月25日，星期天肉毒毒素的特性雾状的毒素，很不稳定温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解常规的消毒方法就能使其灭活使用氯气消毒或加热85

C5分钟以上人与人不能传播存在肉毒素抗毒素（但对已经存在的症状无效）第6页,共51页，2024年2月25日，星期天肉毒素是有效的肌肉松弛剂，它通过对乙酰胆碱突触囊泡膜蛋白的裂解阻断，抑制神经肌肉接头乙酰胆碱释放。

肌肉的化学性去神经支配药理作用对运动神经肌肉接头的作用第7页,共51页，2024年2月25日，星期天A型肉毒毒素还能改变传入中枢的感觉反馈环。

有研究确认局部注射A型肉毒毒素能直接减少Ia类纤维传输，间接影响中枢神经系统，因而对感觉反馈发挥调节作用。药理作用对传入神经的作用第8页,共51页，2024年2月25日，星期天A型肉毒毒素可作用于感觉神经元，通过抑制乙酰胆碱释放类似的机制抑制P物质和其它潜在神经调节剂如谷氨酸、降钙素基因相关肽的释放，从而阻止疼痛信号从外周向中枢神经系统的传导A型肉毒毒素还能抑制周围三叉神经血管系统肽类的释放，并对偏头痛发生器产生适当的反馈，使偏头痛过程的激活和启动受到抑制，从而治疗偏头痛。药理作用对感觉神经的止痛效果第9页,共51页，2024年2月25日，星期天作用于节后副交感神经突触－汗腺过量分泌，多汗症，多涎症药理作用对副交感神经元的作用第10页,共51页，2024年2月25日，星期天作用过程主要步骤：结合（Binding）：

A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合摄入（Internalization)：毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹，在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。阻断（Blocking)A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响电信号沿神经纤维传导。神经芽生(Sprouting)充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域，也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结合连接释放神经递质神经再生“芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。第11页,共51页，2024年2月25日，星期天作用机理(1)正常神经递质释放过程神经肌肉接头神经末梢肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维收缩突触间隙乙酰胆碱乙酰胆碱受体神经终点SNARE蛋白突触囊泡蛋白

突触融合蛋白

突触相关蛋白

突触囊泡SNARE蛋白形成复合体突触融合复合体囊泡和终板膜融合神经递质释放第12页,共51页，2024年2月25日，星期天作用机理(2)当有神经肉毒素时肌肉细胞肌肉纤维瘫痪肉毒素轻链水解特异SNARE蛋白轻链SNARE复合体不能形成膜没有融合神经递质不能释放肉毒素以胞饮方式进入重链B,D,F,G型A,C,E型C型尚有其它作用机理–如疼痛第13页,共51页，2024年2月25日，星期天SNAP-25Ca++ChannelsSyntaxinVAMP/synaptobrevin还阻滞其它物质的释放对疼痛的作用GlutameatcGRPSubstanceP第14页,共51页，2024年2月25日，星期天乙酰胆碱的作用颅神经骶神经胸腰神经节前神经节节后CNS副交感神经交感神经交感神经交感神经躯体运动神经AchAchAchAchAchAchAchNM交感神经NE

NNNNAchMDNEpiAch胆碱能性神经：运动神经全部植物神经节前纤维大多数副交感神经节后纤维支配小汗腺和血管肌肉的交感神经节后纤维第15页,共51页，2024年2月25日，星期天躯体运动神经元

Α-梭外肌-收缩减少γ–梭内肌-传入信号减弱内脏运动神经元-内脏平滑肌收缩减少腺体分泌减少痛觉感受器肉毒毒素阻滞位点作用机理的临床意义第16页,共51页，2024年2月25日，星期天

临床应用适应症失驰缓症多汗症*偏头痛斜视*痉挛性斜颈*脑瘫眼睑痉挛*神经肌肉自主神经感觉神经美容*膀胱第17页,共51页，2024年2月25日，星期天临床应用

肢体软瘫、神经肌肉接头传递障碍性疾病（如重症肌无力）、妊娠及哺乳期，发热期或正使用氨基糖苷类抗生素，有肉毒毒素过敏史等成人痉挛状态有下列情况也不建议使用：

1、注射肌群挛缩严重者，使用无效。2、合并使用抗凝药物进行深部肌肉注射时要慎重。禁忌症第18页,共51页，2024年2月25日，星期天临床应用肉毒中毒:肉毒毒素导致的一种全身性的反应保妥适是高度纯化的肉毒素局部注射治疗,直接注射在相关肌肉或腺体上如剂量合适,很少弥散到其它肌肉治疗剂量与中毒剂量相差很远致死剂量(70kg人)静脉注射3,000单位每瓶保妥适®只含100单位纯化的肉毒素剂量、注射部位和药效持续时间第19页,共51页，2024年2月25日，星期天临床应用

剂量、注射部位和药效持续时间注射部位：注射点尽量接近运动终板，以神经肌肉接头的分布为依据。药效持续时间：治疗效果一般在2-3天或更长时间后出现，2-6周到高峰，一般可维持2-6个月，功能性活动和辅助治疗，包括矫形支具和注射肌群的电刺激，能延长疗效持续时间。原则上3个月内避免重复注射，治疗总次数限定为3-4次。目前有关重复注射的经验很少。第20页,共51页，2024年2月25日，星期天临床应用全身反应：头痛、流感样症状，疲劳、恶心。多为一过性，轻度。也有吞咽困难，全身无力，口干，皮疹等少数报道。脑瘫儿童中有呼衰个案报道。罕见不良反应有全身皮肤瘙痒、红斑、视力模糊、畏光。局部反应：注射部位水肿、瘀斑与疼痛。周围肌肉的无力，暂时性的功能丧失，局部肌肉萎缩（弥散特性）所有的不良反应都有自限性，通常都是短暂和可逆的。最常发生在注射后2-4周。相同剂量、相同注射方式可产生不同结果，不良反应以前没发生，不代表以后不发生，以前发生过不代表以后还发生。不良反应第21页,共51页，2024年2月25日，星期天临床评估临床信息—详细的神经系统检查、实验室检查、有关病史等。关节活动范围测量—被动和动态关节活动范围检查。肌力评价—抗重力分级法肌肉过度活动的评价—改良Ashworth分级痉挛性疼痛的评价—VAS法选择性运动控制的评价—Fugl-Meyer评分步态分析—录像、步态分析仪肌电图检查—针肌电图和表面肌电图第22页,共51页，2024年2月25日，星期天靶肌肉选择只有当运动能力、体位摆放、照顾或舒适度等受痉挛影响达到一定程度时，才需要进行以降低肌张力为目的的治疗。从功能恢复角度考虑，注射主要是选择引起异常模式的靶机，从而恢复有益的功能活动。第23页,共51页，2024年2月25日，星期天患者的准备让患者对肉毒素有一定的正确认识，了解其性质、作用、哪些潜在受益和不良反应，可能达到的效果，克服恐惧心理和片面认识。治疗前，要与患者及家属讨论治疗目标和预期效果，并达成一致。充分沟通，使其对治疗目标有客观和现实的认识，预期的功能性目标切实可行。要注射哪些肌肉，注射几次，国产药还是进口药，药物总剂量、费用，医保还是自费，注射后的康复治疗及其重要性均要充分说明在充分沟通的前提下，与患者签署知情同意书，此外，还要考虑相应的伦理问题。第24页,共51页，2024年2月25日，星期天药品准备药品的配制稀释浓度保存注射记录第25页,共51页，2024年2月25日，星期天配制步骤:1最好在塑料布上进行配制，以防止液体的外溅。选用21Gauge（

0.813mm）,约1.5英寸（3.8cm）长的针头抽取适量(参见稀释表)的不含防腐剂的生理盐水(0.9%氯化钠液)第26页,共51页，2024年2月25日，星期天配制步骤:2以45°的角度将针插入保妥适瓶内，瓶内真空会将生理盐水自动吸入,为避免产生过多泡沫,请稍用力持住筒芯,使生理盐水缓慢进入。这一过程能检验瓶内是否真空，若为非真空则弃用。第27页,共51页，2024年2月25日，星期天配制步骤:3将注射筒从针头上拔下，让空气通过针头进入瓶内，中和负压。轻轻地旋转小瓶，使保妥适在生理盐水中溶解，不要翻转震动瓶子。第28页,共51页，2024年2月25日，星期天配制步骤:4用另一新的无菌注射筒接上针头，从瓶底一角抽出稀释液，勿将小瓶翻转。第29页,共51页，2024年2月25日，星期天配制步骤:5将用于配制的21Gauge(

0.813mm）针头拔下，换上与所注射适应症相应的针头：眼睑痉挛、面肌痉挛使用30Gauge（

0.305mm）针头；如需肌电图引导定位，使用涂有特氟隆的针头.第30页,共51页，2024年2月25日，星期天稀释浓度配制好的溶液应是无色至淡黄色的液体，不含任何颗粒使用配制溶液之前应肉眼检查澄明度及有无杂质，本品只能单次使用，剩余溶液应丢弃。第31页,共51页，2024年2月25日，星期天保存FDA推荐：常温下，应在稀释后4小时内完成注射，否则应处理掉。未开封的保妥适应保存在2～8℃的环境中，而衡力应在-5～-20℃以下冰箱中避光保存。第32页,共51页，2024年2月25日，星期天定位技术徒手定位注射法电刺激定位注射法肌电图引导的定位注射法超声引导的定位注射法超声加电刺激定位引导注射法第33页,共51页，2024年2月25日，星期天徒手定位注射法第34页,共51页，2024年2月25日，星期天电刺激定位注射法第35页,共51页，2024年2月25日，星期天肌电图引导的定位注射法第36页,共51页，2024年2月25日，星期天超声引导的定位注射法第37页,共51页，2024年2月25日，星期天超定位引导注射法声加电刺激第38页,共51页，2024年2月25日，星期天注意问题最佳注射部位理论上为运动终板，但由于肉毒毒素的“弥散性”，不必要过分强调在运动终板处注射。临床中也很难做到。对于有几块边界清楚的小肌肉组成的的大肌肉，需要对每块肌肉的主要部分分别注射。反之，由于其“弥散性”，邻近肌肉