非侵入性神经调控治疗双相障碍的临床研究进展

双相障碍是一种高复发、高致残、高自杀的慢性精神障碍，全世界有1%~3%人口罹患该疾病[1],截至2019年我国双相障碍终身患病率为0.5%[2],其严重影响患者学习、工作、家庭生活和人际交往等方面[1]。传统药物治疗和已被广泛应用于各类神经、精神疾病的治疗。本文中将对目前临床常见的TMS1.重复经颅磁刺激(repeatedtr有效，但仍需要更强证据的随机对照试验(randomizedcontrolledCT)验证。Konstantinou等[4]通过系统综述表明，目前rTMS主要用于治疗双相障碍抑郁相，且靶点主要集中在双侧前额叶背外侧皮质(dorsolateralprefrontalcortex,DLPFT进一步验证其疗效。Koutsomitros等[5]研究显示，23例双相Ⅱ型抑郁相的患者在接受为期4周，1000次脉冲/d,总计20000次脉冲的rTMS治疗后，缓解率达61%,治疗后1个月进行随访缓解率达78%。而DesbeaumesJodoin等[6] [7]纳入了52例双相障碍缓解期患者的RCT表明，真刺激组连续10d高频rTMS治疗能显著提高韦氏记忆等认知功能评分，且没有显著副反应。Sciortino等 [8]对纳入了3项RCT的系统综述分析显示，rTMS治疗可改善双相障碍缓解期2.θ波暴发刺激(theta-burststimulation,TBS):TBS因其频率与大以丛为单位，每丛有3个暴发式脉冲，丛内频率50Hz,丛间频率为5Hz,具有刺发刺激(intermittenttheta-burststimulatio激(continuoustheta-等[9]纳入了5项RCT研究(共239例抑郁症和双相障碍抑郁相患者)的荟萃分析显示，iTBS模式较伪刺激组有更好的治疗响应率。Diederichs等[10]针对TBS治疗双相障碍抑郁butyricacid,GABA)浓度显著增加，提示靶向前额叶的iTBS治疗起效机制可而另有不一致的研究结果。McGirr等[11]对37例双相障碍患者TBS治疗碍抑郁发作急性期的患者疗效不佳。Mallik等[12]在另一项定位在右侧DLPFC针对双相障碍抑郁急性期的cTBS治疗研究中，发现真伪刺激2组的疗程与组别交互作用无统计学意义。而Bulteau等[13]对26例双相障碍抑郁相患者在神经导航下每天2次iTBS治疗的研究显示，真刺激组较伪刺激组有较好的有效率和缓解率，但2组差异无统计学意义，该治疗模式安全性和耐受性较好。3.深部经颅磁刺激(deeptranscranialmagneticstimulatio义，且无明显不良反应[14],提示DTMS对药物治疗效果不佳的双相障碍患者是一种安全有效的辅助治疗手段。而Tendler等[15]的综述从多中心临床研究4.神经导航经颅磁刺激(neuronavigationtranscranialmagneticstimulation,nTMS):nTMS是借助神经影像学手段(目前主要是功能磁共振)精准要精神疾病的临床研究[16],但双相障碍的相关研究仍较少见。Wang等[17]对双相障碍稳定期伴有认知损害的患者采用静息态功能磁共振成像(functionalmagne对初级视觉皮质(primaryvisualcortex,Vl)与前扣带回皮质(anteriorcingulatecortex,ACC)、V1与DLPFC的功能3000脉冲、110%运动阈值强度的10Hz高频神经导航下rTMS刺激，结果发现枕使用交变磁场在大脑皮质诱发电流，需要与电休克疗法(electroconvulST采用改良的TMS装置输出的超高频磁刺激诱发抽搐，达到治疗目的。与电抽顺行性遗忘等认知损害副作用相对较少[18]。Tang等[19]通过对26例双相治性双相障碍患者MST也有较好的疗效。Tang等[20]通过1项开放标签的临实TBS模式对于双相障碍的急性期以及认知损害等重要临床症状的疗效和安全刺激对照等限制了其在更大患者群体中的临床应用[4]。此外，可能由于受排量成像(diffusiontensorimagi位TMS治疗技术逐渐进入临床。Sydnor等[21]比较了fMRI的功能连接和DTI信号。因此，不同于基于功能连接的传统导航定位rTMS,基于DTI技术的纤维n等[22]基于DTI定位采取TBS模式干预的探索性研究显示，该模式能有效提升轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)患者的联1.tDCS:tDCS是一种利用恒定、低强度一般1~2mA的直流电调节大脑皮质善的研究报道日益增多。Mardani等[23]纳入了30例双相I型抑郁相患者的R功能，并且其参数与脑源性神经营养因子(brainderivedneurCOMT)基因多态性的个体差异存在交互作用。而Lee等[25]研究显示，基于家用的便携式tDCS相对伪刺激组对于双相障碍抑郁相患者的症状改善更明显，尽调节可塑性相关的基因的表达等可能参与了tDCS干预双相障碍抑郁相的分子机制[26]。Zhang等[27]发现高精度的tDCS能改善双相障碍抑郁相患者的抑郁症状，通过fMRI对其起效机制进行探索，结果显示经过2周tDCS的治疗后，眶额皮质和额中回的局部一致性(regionalhomogeneity,ReHo)值增加，而Veenakumari等[28]发现神经胶质细胞来源的神经营养因子可能对高精度直流电刺激(highdefinitiontDCS,HD-tDCS)治疗双相障碍的躁狂相和伴随精神症状具有预测作用。而Bertocci等[29]发现定位左侧腹外侧前额叶皮质的慢2.ECT:是以一定量的电流通过大脑，引起意识丧失和痉挛发作治疗目的的一种非侵入性神经调控方法。而改良电休克疗法(modifiedelectrPerugi等[30]对包括了522例双相障碍抑郁、混合状态、躁狂及伴紧张约2/3的患者和80%伴紧张症的患者在治疗后症状改善。Scheepstra等[31]回等[32]通过对30例诊断为双相障碍快速循环和混合状态的患者进行ECT干预，发现70%的患者治疗后达临床痊愈或部分缓解，且通过随访发现患者治疗后1年Blanken等[33]通过对1例72岁的双相障碍抑郁相患者进行ECT治疗后为期2经颅交流电刺激(transcranialalternatingcurrentstimulation,tACS)是一种新型非侵入性神经调控技术，其原理是通过给定交流电从头皮传递到功能。目前已有较多应用tACS进行抑郁症治疗的相关报道。Haller等[34]采水平也有较明显改善。而Wang等[35]通过1项RCT研究发现，对额叶皮质以时间干涉电刺激(temporalinterferencestimulation,TIS)是2017年由Grossman等[36]发明的一种电刺激深部神经元的新型非侵入性神经调控技术。TIS利用2组外置电极发出高频(1000Hz以上)交流电在大脑深部的特定位关神经元和脑网络[37]。目前该技术主要用于动物模型和健康被试者的临床前研究阶段，相关研究中仅有极少量被试者出现疲乏、头晕等轻度不良反应[38],因此该技术具有良好的安全性和耐受性。同时Zhang等[39]研究显示定位于右在双相障碍治疗的临床研究前景TUS是一种超声波穿过颅骨对局部脑区进分辨率(0.5MHz的聚焦超声刺激半径约3mm),更深的刺激深度(可深于皮下2cm),特别是低强度TUS穿透性及聚焦性更好，分辨率更高。Nicodemus等[40]针对阿尔茨海默病和帕金森病患者的海马或黑质进行TUS,发现22例患者中62.5%的认知评分提高，对其中2例患者进行磁共振动脉自旋标记(arterialspinl等[41]将经颅超声定位于抑郁模型小鼠的背缝核进行刺激，结果发现刺激后反联合治疗，目前已有tDCS联合rTMS治疗阿尔茨海默病的研究报道[42];ECT维持治疗的个案报道[43];多维度治疗(针对情感、认知、行为等不同维度)以及多靶点(额叶、顶叶、枕叶等)的个体化、精准化治疗，可能成为未来双相[1]GrandeI,BerkM,BirmaherB,etal.Bipo2016,387(10027):1561-1572.DOI:10.1016/S0140-67[2]HuangY,WangY,WangH,etChina:across-sectionalepidemiologicaly,2019,6(3):211-224.DOI:10.1016/S2215-0366[3]NguyenTD,HieronymusF,LorentzenR,etal.Theefficacyofretitivetranscranialmagneticstimulation(rTMS)forbipolarn:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAffectDisor279:250-255.DOI:10.1016/j.jad.2020.10.013.[4]KonstantinouG,HuiJ,Orgneticstimulation(rTMS)inbipolardisorder:asystematicreview[J].rthetreatmentofbipolardepressiontypeII[J].JClinMed,2022,1ofacceleratedrepetitivetranscranialmagneticstimuinelderlydepressedunipolarandbipolarpa[7]YangLL,ZhaoD,KongLL,etal.High-frequencyrcranialmagneticstimulation(rTMS)improvesneuinbipolardisorder[J].JAffectDisord,2019,246:851-856.DOI:10.[8]SciortinoD,PigoniA,DelvecchioG,etal.RoleofrTMSinreatmentofcognitiveimpairmentsinbipolaia:areviewofrandomizedcontrolledtrials[J].JAffectDisord,2021,280(PtA):148-155.DOI:10.1016/j.j[9]CaiDB,QinZJ,LanXJ,et 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