混悬剂与乳剂

关于混悬剂与乳剂第一节混悬剂一、概述1.含义混悬剂（suspensions）：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂。一般0.5～10μm，个别0.1μm、50μm分散介质大多数为水。热力学不稳定、动力学不稳定的粗分散体系。第2页,共70页，2024年2月25日，星期天干混悬剂：将药物制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水迅速分散成混悬剂。在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂都有混悬型制剂第3页,共70页，2024年2月25日，星期天2.下列情况宜制成混悬剂：凡难溶性药物需制成液体制剂的药物剂量超过溶解度而不能以液体形式应用两种液体混合，溶解度降低而析出固体缓释作用——胰岛素锌混悬液

毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。第4页,共70页，2024年2月25日，星期天3.质量要求微粒细且均匀；微粒沉降缓慢，且沉降后不应结块，轻摇能迅速均匀分散；口服混悬剂，在标签上应注明“用前摇匀”第5页,共70页，2024年2月25日，星期天二.混悬剂的稳定性1.物理稳定性热力学不稳定：表现为“分散，高表面自由能，自发聚结降低表面自由能的趋势。”动力学不稳定：表现为“重力沉降到底部，聚结，不能再分散”（颗粒较大，Brown运动不能克服）。2.化学稳定性

降低溶解度可增加化学稳定性3.生物学稳定性加防腐剂第6页,共70页，2024年2月25日，星期天1.混悬剂的物理稳定性（2）微粒荷电、絮凝与反絮凝（3）微粒长大（4）晶形转化（5）分散相的浓度和温度（6）流变性（1）微粒沉降Stoke‘s定律减小沉降速度的方法第7页,共70页，2024年2月25日，星期天（1）微粒沉降Stoke‘s定律沉降速度与微粒半径、密度差成正比；与分散介质黏度成反比。

减小沉降速度方法（增加动力学稳定性）

减小微粒半径——最有效加入助悬剂：增加了黏度；减小了密度差；微粒吸附助悬剂分子增加亲水性第8页,共70页，2024年2月25日，星期天（2）微粒荷电、絮凝与反絮凝ξ电位第9页,共70页，2024年2月25日，星期天微粒与微粒间的排斥力和吸引力第10页,共70页，2024年2月25日，星期天引力稍大于斥力，最佳距离，絮凝斥力最大微粒无法聚集，非絮凝强烈吸引结饼第11页,共70页，2024年2月25日，星期天絮凝热力学不稳定，微粒本身有聚结趋势，以降低表面自由能，但，由于微粒荷电，有斥力，阻碍聚结。加入适当的电解质，使ξ电位降低，斥力减小。当ξ电位减小到一定程度后，微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝；加入的电解质成为絮凝剂。ξ电位20~25mv第12页,共70页，2024年2月25日，星期天反絮凝向絮凝状态的混悬剂中加入电解质（ξ电位升高，微粒间的斥力增加），使絮凝状态变为非絮凝状态（微粒互相排斥）。加入的电解质称为反絮凝剂。同一电解质可以是絮凝剂，也可是反絮凝剂，只是用量不同。枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。第13页,共70页，2024年2月25日，星期天第14页,共70页，2024年2月25日，星期天（3）微粒长大混悬剂中微粒大小不可能完全一致；粒径<0.1μm时，溶解度与粒径成反比；对于总体上是饱和的混悬液而言，小微粒的溶解度大，在不断溶解；对于大微粒来说过饱和而不断增长变大。沉降速度加快，底层微粒逐渐压紧结块。第15页,共70页，2024年2月25日，星期天（4）晶型转化有些药物是多晶型药物；

亚稳定型药物，溶解度和溶解速度大，体内吸收快，所以，药剂学中，常选用亚稳定晶型，提高疗效；贮存过程，亚稳定必然要向稳定转变，若转变快，会影响制剂质量；延缓晶型转变：加入亲水性高分子，MC、PVP、阿拉伯胶；表面活性剂，吐温-80等；第16页,共70页，2024年2月25日，星期天（5）分散相的浓度和温度分散相浓度增大，微粒接触凝聚机会增大，稳定性下降；温度改变溶解度和溶解速度。第17页,共70页，2024年2月25日，星期天小结：制备混悬剂时，不仅要考虑粒径，还要考虑粒径分布，分布范围越窄越好；多晶型药物，应选用亚稳定型，利于吸收；加入亲水胶或表面活性剂，阻止晶型转变，提高稳定性。第18页,共70页，2024年2月25日，星期天三.混悬剂的处方组成混悬剂主药附加剂分散介质助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂防腐剂矫味剂稳定剂第19页,共70页，2024年2月25日，星期天稳定剂（1）助悬剂含义：增加分散介质粘度以降低微粒沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。种类低分子：甘油（助悬、润湿，外用）、糖浆（内服）高分子天然：阿拉伯胶、西黄蓍胶；内服合成、半合成：MC、CMC-Na硅藻土触变胶：硅酸铝镁在水中形成第20页,共70页，2024年2月25日，星期天（2）润湿剂

含义：增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性，以产生较好分散效果的附加剂。降低界面张力和接触角

HLB7~9的表面活性剂，聚山梨酯类（吐温）、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、泊洛沙姆等。疏水性药物配制混悬剂，必须加入润湿剂第21页,共70页，2024年2月25日，星期天（3）絮凝剂与反絮凝剂

絮凝时，疏松聚集体；非絮凝时，互相排斥，阻止聚集常用：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐第22页,共70页，2024年2月25日，星期天四.混悬剂的制备制备原则首先使粉粒润湿，在液体分散介质中均匀分散，保持一定条件使其尽量不聚集，或即使沉降，也易再分散。第23页,共70页，2024年2月25日，星期天1.分散法亲水性药物混悬剂的制备疏水性药物混悬剂的制备2.凝聚法化学凝聚法物理凝聚法第24页,共70页，2024年2月25日，星期天分散法亲水性药物（如氧化锌、炉甘石）第25页,共70页，2024年2月25日，星期天第26页,共70页，2024年2月25日，星期天第27页,共70页，2024年2月25日，星期天化学凝集法两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂。如胃肠透视用的硫酸钡。要点：化学反应稀溶液中进行；同时应急速搅拌。第28页,共70页，2024年2月25日，星期天五、混悬剂的质量评价微粒大小的测定：影响制剂的质量、稳定性、药效、生物利用度沉降体积比：沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。≥0.9

比较两种混悬剂的稳定性，评价助悬剂、絮凝剂的效果、评价处方设计沉降物再分散实验：优良的混悬剂，贮存后，振摇后，沉降物应很快分散。均匀性分剂量的准确性第29页,共70页，2024年2月25日，星期天絮凝度的测定絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表示：

β=

F/F∞F-加入絮凝剂后混悬剂的沉降体积比；F∞-去絮凝混悬剂的沉降体积比。β值愈大,絮凝效果愈好。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数，例如，絮凝混悬剂的F值为0.75，非絮凝混悬剂的F∞值为0.15，则β=5.0，说明絮凝混悬剂沉降体积比是非絮凝混悬剂沉降体积比的5倍。第30页,共70页，2024年2月25日，星期天流变学测定主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线，由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型，以评价混悬液的流变学性质。若为触变流动、塑性触变流动和假塑性触变流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。第31页,共70页，2024年2月25日，星期天第二节乳剂第32页,共70页，2024年2月25日，星期天第33页,共70页，2024年2月25日，星期天一、概述1.含义：也称乳浊液，两种互不相溶液体的混合，其中一相以小液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系。小液滴：分散相、内相、不连续相另一相：分散介质、外相、连续相2.组成：基本组成：其他：防腐剂、调味剂

水相（W）油相（O）

乳化剂：防止油水分层的稳定剂第34页,共70页，2024年2月25日，星期天基本型O/WW/O复合型W/O/WO/W/O内相外相内相外相水包油油包水水包油包水油包水包油3.乳剂的种类第35页,共70页，2024年2月25日，星期天

O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色近似油状色稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性颜料外相染色内相染色油溶性颜料内相染色外相染色O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别第36页,共70页，2024年2月25日，星期天第37页,共70页，2024年2月25日，星期天分类乳滴粒径临床应用

普通乳（emulsions）1～100μm口服或外用

亚微乳（submicronemulsions）0.1～1.0μm

0.25～0.4μm胃肠外给药载体静脉注射

纳米乳(nanoemulsions)0.01～0.10μm

靶向给药小于可见波长的1/4，属于胶体分散范围，透明液体。根据大小分类第38页,共70页，2024年2月25日，星期天液滴大小大滴>1μm0.1~1μm0.05~0.1μm<0.05μm外观可分辨的两相白色乳状液蓝白色乳状液灰色半透明液透明液液滴大小与乳剂外观的关系第39页,共70页，2024年2月25日，星期天4.“物理学”特征

热力学不稳定体系——聚集动力学不稳定体系——沉降或漂浮5.剂型特点：液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利用度高；油性药物的乳剂ー计量准确，服用方便；O/W型乳剂—可掩盖不良味道；外用乳剂——改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；静脉注射乳剂——体内分布快、有靶向性；静脉营养乳剂，是高能营养输液的重要组成部分。第40页,共70页，2024年2月25日，星期天二、乳剂形成机理1.降低表面张力：第41页,共70页，2024年2月25日，星期天

加入乳化剂意义：降低表面张力；乳剂制备时消耗的能量减少，甚至用简单的振摇或搅拌的方法，就可制成稳定的乳剂。选择适宜的乳化剂，是制备稳定乳剂的必要条件。第42页,共70页，2024年2月25日，星期天2.形成牢固的乳化膜：屏障，阻止乳滴的合并单分子乳化膜：表面活性剂类（强），降低表面张力；同时，由于荷电产生斥力，阻止聚集稳定性不如亲水高分子多分子乳化膜：

亲水性高分子化合物，不降低表面张力，形成坚固的多分子乳化膜，且膜的厚度大，阻止聚集；同时，增加连续相黏度。如阿拉伯胶固体粉末乳化膜：小于分散液滴的固体粉末可同时被水和油润湿，吸附在界面上。硅皂土氢氧化镁第43页,共70页，2024年2月25日，星期天第44页,共70页，2024年2月25日，星期天三、决定乳剂类型的因素1.乳化剂的类型及其HLB值（主要因素）

表面活性剂：亲水，则降低水的界面的表面张力，乳化膜向油的界面弯曲，形成O/W亲水性高分子：形成O/W

固体粉末，接触角，θ<90°时形成O/W型乳剂

第45页,共70页，2024年2月25日，星期天

膜水油水油水油界面吸附膜示意图①HLB值大②HLB值小第46页,共70页，2024年2月25日，星期天2.相容积比含义：油、水两相的容积之比。40~60%较稳定，<25%易分层，>60%易合并或转相3.制备方法水相慢慢加入油相W/O两相共研，易O/W第47页,共70页，2024年2月25日，星期天四.乳剂的处方组成水相油相乳化剂附加剂

辅助乳化剂防腐剂抗氧剂矫味剂第48页,共70页，2024年2月25日，星期天1.处方的拟定乳剂类型的确定油相的选择（O？）

连续相体积大于分散相体积乳化剂的选择——混合乳化剂

乳化剂HLB=混合乳化剂据乳剂的类型、给药途径等选择选择适宜的防腐剂和稳定剂（抗氧剂）第49页,共70页，2024年2月25日，星期天2.辅助乳化剂含义：与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。作用：乳化能力弱，但能提高乳剂的黏度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并。类型：

增加水相黏度：MC、CMC-Na、HPC、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、果胶、皂土；增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。第50页,共70页，2024年2月25日，星期天3.抗氧剂水相：亚硫酸盐类、抗坏血酸等。油相：没食子酸丙酯抗坏血酸棕榈酸酯叔丁基对羟基茴香醚（BHA）二丁基羟基甲苯（BHT）第51页,共70页，2024年2月25日，星期天4.乳化剂（1）.乳化剂的基本要求：有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力↓↓；形成牢固的乳化膜；有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，（口服、外用、注射给药）；受各种因素的影响小。第52页,共70页，2024年2月25日，星期天（2）.乳化剂的种类①

表面活性剂类：阴离子：用于外用乳剂

O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。

W/O型：硬脂酸钙非离子型：

W/O型：span类

O/W型：tween类MyrijBrijPoloxamerHLB值决定乳剂类型8~16O/W，3~8W/O第53页,共70页，2024年2月25日，星期天②天然乳化剂用于制备O/W，稳定性好，需加入防腐剂阿拉伯胶(acacia)西黄蓍胶(tragacanth)明胶(gelatin)杏树胶(almond)：可作为阿拉伯胶代用品；卵黄第54页,共70页，2024年2月25日，星期天③固体粉末类微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。接触角决定乳剂型θ<90°时形成O/W型乳剂；氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°则形成W/O型乳剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。第55页,共70页，2024年2月25日，星期天（3）.乳化剂的选择①

据给药途径：口服：必须无毒、无刺激；能形成O/W，选用天然亲水性高分子或tween类外用：无刺激的表面活性剂及固体粉末类；不用亲水性高分子（形成干膜）注射用：无毒无刺激无致敏无溶血

肌注：非离子型，tween

静脉注射（O/W）：卵磷脂、poloxamor188、

聚氧乙烯氢化蓖麻油第56页,共70页，2024年2月25日，星期天②乳化剂的混合使用调节，使得到适宜的HLB；改善乳化膜的牢固性；增加乳剂的黏度，提高乳剂稳定性；阴离子乳化剂与阳离子乳化剂不能混合用第57页,共70页，2024年2月25日，星期天五.乳剂的制备油中乳化剂法：干胶法（乳化剂（胶）+油）+水→初乳+水→乳剂胶为阿拉伯胶时，油（植物油）：水：胶=4:2:1

油（挥发油）：水：胶=2:2:1

油（液体石蜡）：水：胶=3:2:12.水中乳化剂法：湿胶法（乳化剂（胶）+水）+油→初乳+水→乳剂研匀第58页,共70页，2024年2月25日，星期天3.新生皂法：4.两相交替加入法：乳化剂用量较多时，向乳化剂中每次少量交替加入水或油，边加边搅拌。天然胶类、固体粉末乳化剂5.机械法第59页,共70页，2024年2月25日，星期天6.乳剂中药物的加入方法药物溶解于油，可先将药物溶于油相，再制备乳剂；药物溶解于水，可先将药物溶于水相，再制备乳剂；第60页,共70页，2024年2月25日，星期天六.乳剂的稳定性第61页,共70页，2024年2月25日，星期天第62页,共70页，2024年2月25日，星期天含义：放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析主要原因：密度差