溶栓后出血防治

关于溶栓后出血防治第一部分出血转化定义与分型第2页,共56页，2024年2月25日，星期天静脉溶栓不良反应tPA的双重作用第3页,共56页，2024年2月25日，星期天定义二出血转化（hemorrhagictransformation，HT）

脑CT或尸检证明的与临床症状恶化时间相关的出血转化

--意大利和欧洲急性卒中多中心链激酶溶栓研究定义注：脑CT通常在卒中发病5d内或临床恶化时检查第4页,共56页，2024年2月25日，星期天定义一出血转化（hemorrhagictransformation，HT）CT证实的颅内出血并与患者临床症状恶化有时间相关性，而不管CT片上出血量多少

--美国国立神经病与卒中研究所采用的症状性颅内出血(SICH)概念第5页,共56页，2024年2月25日，星期天分型一：临床分型一、无症状的出血转化

尽管有出血转化，但NIHSS评分没有增加二、轻微症状出血转化NIHSS增加1～3分三、严重症状出血转化NIHSS增加4分或4分以上第6页,共56页，2024年2月25日，星期天分型二：影像分型①②③④ECASS的纯影像学分型1、出血性梗死(hemorrhagicinfarction，HI)2、脑实质血肿(parenchymalhematoma，PH）①

HI1：梗塞边缘小出血点②

HI2：梗死灶内出血点融合，无占位效应③

PH1：血肿体积≤30%梗死灶，轻度占位效应④

PH2：致密血肿体积＞30%梗死区，有明显占位效应，或在梗死灶以外任何部位有出血性损伤。此分型没有考虑出血是否与临床症状恶化有关，难以评估HT与预后的关系第7页,共56页，2024年2月25日，星期天溶栓后出血的定义症状性出血的定义：

--NINDS定义：出血伴治疗后36小时内NIHSS恶化≥1

--ECASS定义：治疗后出现的任何一种颅内出血，且NIHSS较基线或7天内的最低值恶化≥4，或导致死亡。

--SITS-MOST定义：治疗后22-36小时内，PH2型出血伴NIHSS恶化≥4或死亡。第8页,共56页，2024年2月25日，星期天第二部分溶栓前出血风险预测

1、生化指标2、临床指标3、影像指标第9页,共56页，2024年2月25日，星期天一、生化指标1、血浆细胞纤连蛋白(c-Fn)/

血浆基质金属蛋白酶9(MMPs-9)2、血糖3、蛋白尿4、血管粘着蛋白1(VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性HT预测第10页,共56页，2024年2月25日，星期天1.1.c-Fn和MMPs-9C-Fn≥3.6ug/ml时，

敏感性100%，特异性60%，PPV20%,NPV100%MMPs-9≥140ng/ml时，敏感性92%，特异性74%，PPV26%,NPV99%两者均高于该数值时，

特异性87%，PPV41%MarCastellanos,etal.stroke,2007PPV:阳性预测值；NPV:阴性预测值生化指标多中心验证性研究135名患者，起病3小时内溶栓，溶栓前抽血查c-Fn和MMPs-9，24-36小时复查头颅CT两者含量在HT患者明显高于非HT患者第11页,共56页，2024年2月25日，星期天1.2.HT与MMP-9关系模式图第12页,共56页，2024年2月25日，星期天1.3VAP-1/SSAO

HT及其亚型对应的VAP-1/SSAO活性MarHernandez-Guillamon,stroke,2011SSAO是一种含铜酶，分布广泛在多种哺乳动物体内VAP-1位于细胞表面，在中性粒细胞和淋巴细胞的募集中通过SSAO的活性起作用。生化指标SSAO：氨基脲敏感性胺氧化酶VAP-1：血管粘着蛋白1第13页,共56页，2024年2月25日，星期天VAP-1/SSAO活性在基线以上表明静脉溶栓后HT风险较高1.4VAP-1/SSAO

生化指标第14页,共56页，2024年2月25日，星期天一、生化指标HT预测Nafr´ıa,C,StrokeResearchandTreatment.2011,1-10.第15页,共56页，2024年2月25日，星期天基线血糖

200mg/dl，症状性出血率达25%基线血糖水平增加5.5mmol/L是出血转化独立预测因素糖尿病史也是溶栓后症状性出血的独立危险因素1.4

血糖生化指标第16页,共56页，2024年2月25日，星期天1.4

血糖生化指标;Stroke.2013;44:2134-2138第17页,共56页，2024年2月25日，星期天蛋白尿是慢性血管内皮损伤的标志Rodriguez通过对200例24小时内发生脑梗死患者进行尿样分析后发现，发生HT患者36例，未发生HT患者164例，多因素Logistic回归分析显示发病后第一次尿液分析高蛋白尿是HT独立预测因素1.5

蛋白尿生化指标第18页,共56页，2024年2月25日，星期天二、临床指标1、时间窗2、年龄3、血压4、NIHSS评分5、使用抗血小板药物6、使用抗凝药物HT预测第19页,共56页，2024年2月25日，星期天时间就是大脑临床指标2.1时间窗第20页,共56页，2024年2月25日，星期天2.1时间窗2003.4-2007.12253148缺血性脑卒中患者发病至入院时间60分钟内：30220(28.3%)

61—180分：33858(31.7%)

180分以上：42846(40.1%).JeffreyL.Saver.etal.stroke.2010临床指标第21页,共56页，2024年2月25日，星期天2.1rtPA的溶栓时间,剂量和出血率相关时间3～6h6h6～8h出血率<10%25%53%---------------------------------------------使用剂量<0.95mg/kg，并发严重脑出血的危险较低，随剂量增加，出血率增加第22页,共56页，2024年2月25日，星期天23但rtPA不增加总体死亡率,且恢复良好率高于安慰剂组所有的溶栓治疗都会增加出血的风险(抗凝治疗也是如此）

3小时时间窗Placebor-tPADelta 症状性颅内出血1.1% 5.8% +4.7%恢复良好（mRS0,1)

NINDS(<3h)

ECASSIII(3-4.5h)26%45.2%39%52.4%＋13%＋7.2%病死率21.0%18.0%-3%合计＋20.2％第23页,共56页，2024年2月25日，星期天24对于继发性脑出血的补充溶栓继发的症状型颅内出血多发生在最初的4小时内溶栓36小时后，继发溶栓出血的可能极低(ECASSIII显示SICH大多发生在12～36小时）第24页,共56页，2024年2月25日，星期天3个德国卒中中心228例AIS患者，38例≥80岁＜80岁者预后更好，死亡率更低。两组PH和SIH发生率无明显区别。年龄＞80岁JorgBerrouschot，etal,stroke，2005.临床指标2.2年龄第25页,共56页，2024年2月25日，星期天3个月预后的独立预测因子：入院时的NIHSS评分3个月死亡率的独立预测因子：年龄和入院时的NIHSS评分正在进行的“ThrombolysisinElderlyStrokePatientsandThirdInternationalStrokeTrials”将回答80岁以上患者的溶栓获益和风险。JorgBerrouschot，eral,stroke，2005.临床指标年龄＞80岁2.2年龄第26页,共56页，2024年2月25日，星期天A:所有患者的收缩压B:rt-PA患者的收缩压C:rt-PA患者和对照组的24小时平均收缩压结论：rt-PA治疗后24小时平均收缩压PH患者明显高于对照组KennethButcher,etal,stroke,2010临床指标2.3血压第27页,共56页，2024年2月25日，星期天SITS-MOST研究：

溶栓后24小时内的动脉压与溶栓性出血转化相关临床指标2.3血压第28页,共56页，2024年2月25日，星期天NINDS研究中，NIHSS＞20的患者溶栓后出血的风险是NIHSS≤5者的11倍ECASS研究发现，早期临床神经功能缺失和rtPA溶栓后出血风险相关荟萃分析提示，NIHSS每提高1分，出血风险增加1.38倍临床指标2.4NIHSS评分第29页,共56页，2024年2月25日，星期天

NIHSS＜15分2011年德国一项研究纳入174例出现症状6h内接受rt-PA)溶栓的急性缺血性卒中患者，NIHSS＜15分者转归较好。统计1739例溶栓病人，NIHSS＜15分HT风险小。临床指标2.4NIHSS评分第30页,共56页，2024年2月25日，星期天回顾分析了SITS研究登记的11865例溶栓患者其中3782例溶栓前常规应用抗血小板药。临床指标2.4抗血小板药物第31页,共56页，2024年2月25日，星期天结论：抗血小板治疗并非是溶栓禁忌临床指标2.4抗血小板药物第32页,共56页，2024年2月25日，星期天Bravo（2010）等选择缺血性卒中症状发作后最初3h内用静脉rt-PA溶栓治疗的病例,并记录溶栓前所有AP治疗的情况。在注入rt-PA后24～36h常规行头部CT随访。在该研究的605例患者中,137例(22.6%)用AP进行了预处理,其中106例服用阿司匹林。出血率AP组(18.4%)与非AP组(20.2%)差异无统计学意义。与非AP组相比,AP组SICH的发生率差异无统计学意义(3.6%对6.6%，P=0.11)。该研究得出结论,AP治疗使SICH风险增加的差异无统计学意义。因此,治疗不应成为静脉溶栓的禁忌证。临床指标2.4抗血小板药物AP：抗血小板治疗第33页,共56页，2024年2月25日，星期天INR

1.7影响较小临床指标2.5抗凝药物第34页,共56页，2024年2月25日，星期天三、影像学指标1、TCD2、CT3、MRHT预测第35页,共56页，2024年2月25日，星期天加拿大Saqqur研究了4家大学附属临床中心的急性缺血性卒中患者，374例患者在发病后3h内接受静脉rtPA治疗。在静脉rtPA滴注结束时，TCD显示持续性动脉闭塞患者(OR=1.7,95％CI0.7～4)和动脉再闭塞患者(OR=4.9，95％CI1.7～13，P=0.002)出现临床恶化的风险显著增高，持续性闭塞、部分再通或再闭塞患者出现长期转归不良的风险也显著增高(OR=5.2，95％CI2.7～9,P=0.001)。rt-PA滴注结束时动脉不能获得或维持通畅状态与临床恶化和远期转归不良的风险密切相关。TCD检测到的早期动脉再闭塞是临床恶化和转归不良的独立预测因素。影像学指标3.1TCD第36页,共56页，2024年2月25日，星期天37缺血的早期征象vonKummeretal.Radiology1997;205(2):327–333.

vonKummeretal.Berlin:SpringerVerlag,1995:1–95脑沟消失高密征豆状核模糊岛叶带消失第37页,共56页，2024年2月25日，星期天3.2CT影像学指标第38页,共56页，2024年2月25日，星期天OliverC.Singer,etal.AnnalsofNeurology.2008645例静脉溶栓后ICH患者按治疗前损伤容积≤10ml；10-100ml；≥100ml分组，各组间ICH风险比较有统计学意义。3.3MR-DWI影像学指标第39页,共56页，2024年2月25日，星期天OliverC.Singer,etal.AnnalsofNeurology.20083.3MR-DWI/PWI影像学指标第40页,共56页，2024年2月25日，星期天74岁男性，偏瘫，失语，起病后2.5h接受溶栓。Gd-T1W1上左侧基底节增强点状病灶后转化为PH。（微出血、白质病变）3.3MR-增强影像学指标第41页,共56页，2024年2月25日，星期天4.1临床常用SICH风险评分：HAT第42页,共56页，2024年2月25日，星期天4.1临床常用SICH风险评分：HAT第43页,共56页，2024年2月25日，星期天4.2临床常用SICH风险评分：SEDANGlucose,mmol/L≤8计分08.2–121>122EarlyinfarctsignsonCTNo0Yes1HyperdensearterysignNo0Yes1Age,y≤750>751NIHSSatbaseline0–90≥101第44页,共56页，2024年2月25日，星期天4.2临床常用SICH风险评分：SEDANStroke.2013;44:1595-1600第45页,共56页，2024年2月25日，星期天第三部分：溶栓后出血处理

如何减少继发性脑出血

•选择rt-PA作为溶栓药物•把握治疗时间窗：3小时•控制血压——SBP>185mmHg,DBP>110mmHg为禁忌•控制高血糖——血糖<2.7mmol/l或>22.2mmol/l为禁忌•头颅CT排除梗塞范围大的征象（明显的占位效应伴中线移位；急性低密度灶或脑沟消失>MCA供血区1/3)第46页,共56页，2024年2月25日，星期天溶栓后出血处理：

如何减少继发性脑出血

•头颅CT排除颅内出血，颅内肿瘤，动静脉畸形，SAH/CAA•血液学检查:凝血功能；血常规：血小板计数正常；肝功能；

肾功能；血糖•病情严重程度评价：NHISS>25分或昏迷为禁忌•年龄应该<80岁•剂量不能超过0.9mg/kg•称体重，准确计算所需药量•溶栓后24小时内不用抗血小板药物和抗凝药物第47页,共56页，2024年2月25日，星期天48无症状性HT:的预后与无HT相比无差异。目前尚缺乏对其处理的研究证据；缺乏SICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。推荐：SICH：停用抗栓治疗等出血药物（I,C）；按脑出血处理。何时开始抗栓治疗：病情稳定后7～10d开始。第三部分：溶栓后出血的处理(2010年指南）中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010.中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153第48页,共56页，2024年2月25日，星期天49血肿扩大凝血异常血压和血流动力学的管理颅内压血糖发热的管理癫痫的管理镇静剂的应用肺部组织消化道、营养组织感染的监控和管理并发症sICH治疗方案的影响因素第49页,共56页，2024年2月25日，星期天50目标：阻止继续出血，减小血肿体积可能的止血剂rFVIIa(诺其，NovoSeven)氨基己酸

(抗纤维蛋白溶解)抑肽酶

(丝氨酸蛋白酶抑制剂)新鲜冰冻血浆维生素K超早期防止血肿扩大第50页,共56页，2