抗感染治疗-ICU永恒的主题

关于抗感染治疗——ICU永恒的主题2一、一例病例的思考患者女性，56岁，身高1.59m，体重62kg,农民。因上腹痛31小时入院。主要表现为31小时前进食油腻食物后突感腹部胀痛，为上腹部持续性胀痛，疼痛向背部放射，无缓解体位;感恶心、乏力;无呕吐，无畏寒、发热；无头晕、胸闷、气促；无黄疸。既往体健，有胆囊结石病史8年，否认“肝炎”、“肺结核”、“血吸虫”病史；无食物药物过敏史。

查体：T39.2℃P126次/分R32次/分BP131/94mmHg双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率尚齐，无杂音。腹部膨隆，腹肌稍紧张，全腹压痛及反跳痛，以左上腹为主，肝区无叩击痛，墨菲氏征阴性，移动性浊音阳性，肠鸣音减弱。辅助检查：痰细菌学培养：肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、白假丝酵母菌（少量）；腹水培养：屎肠球菌、粪肠球菌；血培养：鲍曼不动杆菌；尿培养：肺炎克雷伯杆菌；PCT：>100ng/ml。第2页,共42页，2024年2月25日，星期天3病例特点中年女性患者急性腹痛起病，伴发热一次手术后发生肠瘘，合并感染性休克；二次手术行坏死组织清除，腹腔冲洗引流既往体健腹部查体：局部渗液多，有臭味实验室检查：血象高，PCT高，多重耐药菌存在第3页,共42页，2024年2月25日，星期天4思考是否存在感染？如何治疗？疗程？第4页,共42页，2024年2月25日，星期天5抗生素时代感染仍是

人类健康的重要威胁

第5页,共42页，2024年2月25日，星期天6第6页,共42页，2024年2月25日，星期天7新病原体不断出现HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139

环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis…老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热…免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎…细菌耐药愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金属酶….

－MDR结核菌…

第7页,共42页，2024年2月25日，星期天8PatientsElderlyChronicillnessMalignancyImmunocompromisedMultipletraumaMalnutrition…….ICU内感染的特点第8页,共42页，2024年2月25日，星期天9ICU内感染的特点SeveresepsisSepticshockSepsisDeathInfectionsInfection+SIRS=SepsisSevereSepsis=Sepsis+OrganDysfunctionSepticShock=SevereSepsis+ShockMODSMOF第9页,共42页，2024年2月25日，星期天10二、感染OR定植？临床症状？借助某些生物学指标？PCT第10页,共42页，2024年2月25日，星期天11人体的正常菌群部位菌群皮肤表葡、金葡、绿脓、念珠菌口腔表葡、链球菌、金葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌鼻咽腔同上眼结膜表葡、肺炎链球菌、嗜血杆菌、厌氧菌小肠肠球菌、厌氧菌大肠肠球菌、厌氧菌、大肠/克雷伯/产气/变形、念珠菌盆腔表葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌、支原体、衣原体前尿道表葡、肠球菌、大肠杆菌、支原体第11页,共42页，2024年2月25日，星期天12地区和医院感染的流行病学调查第12页,共42页，2024年2月25日，星期天13ＰＣＴ质量浓度（ng/ml）

临床意义处置建议

＜０.０５正常值—＜０.５无或轻度全身反应。可能为局部炎症或局部感染建议查找感染者其他导致ＰＣＴ增高的病因。０.５～２中度全身炎症反应。可能存在感染，也可能是其他情况，如严重创伤、大型手术、心源性休克。建议查找可能的感染因素。如果发现感染，建议６～２４ｈ后复查ＰＣＴ２～１０很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克。具有高度器官功能障碍风险。建议每日复查ＰＣＴ如果ＰＣＴ持续高水平（＞４ｄ）：重新考虑脓毒症治疗方案。≥１０几乎均为严重细菌性脓毒症或脓毒性休克。常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险。建议每日检测ＰＣＴ以评价治疗效果。ＰＣＴ结果判读的建议第13页,共42页，2024年2月25日，星期天14在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!在一次内毒素刺激的人体试验中

不同的标志物的动力学变化快速、高特异性的增长

在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减

半衰期约20-24小时，可以快速反映治疗效果第14页,共42页，2024年2月25日，星期天15三、治疗策略1）局部非药物治疗2）有效的抗感染药物使用a）早期有效的经验性治疗提高成活率，减低耐药率。b）病因性治疗（目标性治疗）经验性治疗尽早转为目标性治疗。c）阶段性换药（策略性换药）减少三代，鼓励四代和酶抑制剂。3）全身有力的营养支持治疗第15页,共42页，2024年2月25日，星期天161）局部非药物治疗病灶的引流气道管理吸痰、刺激咳痰胸部物理治疗：翻身、拍背、振动排痰、体位引流气囊上滞留物的清除口腔护理手术病灶切除切开或穿刺引流第16页,共42页，2024年2月25日，星期天172）有效的抗感染药物的使用降阶梯治疗概念（De-EscalationTherapy）近年来提出的一种对于严重细菌感染新的治疗策略。包括两个阶段：

1）第一阶段使用最广谱的抗生素—目的在于防止病情迅速恶化，避免产生耐药性，防止器官功能障碍，挽救生命，并缩短其住院天数。

2）第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案—以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。第17页,共42页，2024年2月25日，星期天18经验性用药原则降阶梯治疗抗菌素选择：如怀疑G-性菌为主，选用头孢三代（舒谱深等)或四代（马斯平等)若怀疑产超广谱β-内酰胺酶细菌感染，选用碳青霉烯类（泰能或美平)如怀疑G+性球菌感染，如金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，应选用万古霉素第18页,共42页，2024年2月25日，星期天19选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)经验性抗感染治疗－合理选择药物

第19页,共42页，2024年2月25日，星期天20血脑屏障：多数抗菌药物脑脊液浓度很低脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障炎症时血脑屏障通透性可增加胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物－氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等体内特殊生理屏障第20页,共42页，2024年2月25日，星期天21

骨组织分布：氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度前列腺分布：氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但若有包裹性积液或脓腔壁厚者，有时需腔内局部注入药物体内特殊生理屏障第21页,共42页，2024年2月25日，星期天22肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50％换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，间隔不变

CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，双倍间隔

换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全第22页,共42页，2024年2月25日，星期天23肝功能减退时适用的抗菌药β-内酰胺类 多粘菌类氨基糖苷类 磷霉素万古霉素类莫西沙星（childA/B） 第23页,共42页，2024年2月25日，星期天24可选用，按原治疗量或略减量莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用第24页,共42页，2024年2月25日，星期天25第25页,共42页，2024年2月25日，星期天26引入PK/PD概念合理用药时间依赖性(time-dependent)β内酰胺类PAE短或无血及体液浓度低于MIC时，细菌可生长繁殖体内药物浓度超过MIC时间>40%给药间期，可达≥85％临床疗效，超过60－70％给药间期，可达最大杀菌作用浓度依赖性(concentration-dependent)

氨基糖苷类、喹诺酮类PAE长Cmax/MIC>8-10AUC24/MIC25－63(肺炎链球菌等下呼吸道感染)

严重g-b感染100－125减少耐药性产生Cmax/MIC>10,AUC/MIC≥100(g-b)≥30(g+c)第26页,共42页，2024年2月25日，星期天27T>MIC模式图T>MIC大于给药间隔的40％，则可达到大于85％的临床疗效T>MIC最低抑菌浓度（MIC）药时曲线（AUC）给药间隔（h）T>MIC(h)×100%=?第27页,共42页，2024年2月25日，星期天28－杀菌vs抑菌(Cidalvsstatic)

严重/复杂感染选杀菌剂

cidalforseriousandcompicatedinfections－单药vs联合(monotherapyvscombination)：－静脉vs口服(IVvsoral)－疗程(duration)选择抗菌药物时应考虑的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx

第28页,共42页，2024年2月25日，星期天29抑制细菌细胞壁合成抑制蛋白质合成

抑制核酸代谢影响胞浆膜的通透性第29页,共42页，2024年2月25日，星期天30第30页,共42页，2024年2月25日，星期天31细菌耐药发生机制1.细菌耐药的遗传机制天然耐药—指细菌对某种或某类抗菌药物固有耐药。间接耐药—指细菌在体外敏感试验对抗菌药物敏感，但在体内治疗无效。获得性耐药（主要）—指细菌由于获得某种耐药基因对原本敏感的抗菌药物发生耐药。获得性耐药原因：染色体DNA突变—这种耐药在以往不常见，耐药菌常带有一定缺陷。但随着强大的抗生素选择压力近年来迅速增长。获得带有新耐药基因的外源DNA—可以来源于染色体外如质粒，也可来源于染色体DNA。第31页,共42页，2024年2月25日，星期天322.细菌耐药的化学机制抗菌药物向无活性形式转化—产生ß-内酰胺酶（代表酶AmpC—染色体介导为主，可被ß-内酰胺类诱导+选择；ESBLs—质粒介导，不被诱导，但可选择)和钝化酶。对抗菌药物的作用靶位的修饰—PBPs位点改变介导的耐药是细菌对ß-内酰胺抗生素耐药的另一重要机制。DNA螺旋酶是喹喏酮类的作用靶位点。细胞外膜通透性降低—膜孔蛋白转运通透性降低常涉及多种结构完全不同的抗生素之间交叉耐药。主动外排耐药代谢旁路耐药细菌耐受第32页,共42页，2024年2月25日，星期天33因此，基因突变和抗生素的选择是细菌耐药性发生的主要原因—耐药基因自然突变率低，但抗生素可起选择试剂作用。抗生素的选择压力与使用量、过度使用一种、预防性使用过多、单方使用比例过高以及抗生素管理不力有关。通过染色体外遗传物质质粒介导的耐药性传播是临床间耐药性扩散的主要原因。第33页,共42页，2024年2月25日，星期天34青霉素类、头孢菌素类等应一日多次给药(t1/2ke长者例外)

哌拉西林、头孢唑啉、头孢噻肟等qd给药影响疗效氨基糖苷类、氟喹诺酮类，每日1－2次给药重症感染仍可q8h给药(氨基糖苷类)第34页,共42页，2024年2月25日，星期天35抗感染治疗基本思路明确诊断临床和病原学诊断药动学，药效学药物到达感染部位并维持治疗浓度；对病原菌的抗菌作用；

PK/PD模式；生