抗生素知识概览及合理用药原则

关于抗生素知识概览及合理用药原则抗生素（antibiotics）是由微生物（细菌、真菌、放线菌属等）或高等动植物在生命过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，是一种能干扰其他生物细胞发育功能的化学物质。临床常用的抗生素有微生物培养液提取物、化学方法合成或半合成的结构衍生化合物。目前已知天然抗生素不下万种。抗生素的概念第2页,共35页，2024年2月25日，星期天次级代谢产物是指生物产生的无明显生理功能，或并非必需的物质，如抗生素、毒素、生长刺激素、色素、生物碱等。不同种类的微生物所产生的次级代谢产物不相同，他们可能积累在细胞内，也可能排到外环境中。初级代谢产物是指生物产生的、自身生长和繁殖所必需的物质，如氨基酸、核苷酸、多糖、脂类、维生素等。通过初级代谢，能使营养物转化为结构物质、具生理活性物质或为生长提供能量。这些物质合成过程的某个环节发生障碍，轻则引起生长停止，重则导致机体发生突变或死亡。抗生素的概念第3页,共35页，2024年2月25日，星期天抗生素的概念抗生素(antibiotics,anti-infectiveagent,anti-microbialagentsandanti-bacterialagents)抗菌药物？抗菌素？消毒剂？抗菌药物一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，例如各种抗生素、磺胺类、咪唑类、喹喏酮类等药物。第4页,共35页，2024年2月25日，星期天最初人们发现，细菌、真菌等微生物在生长过程中为了生存竞争需要而产生一些化学物质，这种物质可保证其自身生存，同时还可杀灭或抑制其它细菌、真菌等微生物。由于最初发现的这些物质主要对细菌有杀灭或抑制作用，所以一度将其称为抗菌素。但是随着这些物质作用的不断发展，陆续发现了其抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的作用。抗菌素这一称谓显然不妥，称为抗生素更符合实际。

抗生素的概念第5页,共35页，2024年2月25日，星期天消毒剂是指用于杀灭传播媒介上病原微生物，使其达到无害化要求的制剂，它不同于抗菌药物，它在防病中的主要作用是将病原微生物消灭于人体之外，切断传染病的传播途径，达到控制传染病的目的。因为消毒剂主要通过与病原微生物体上的某些物质发生化学反应（如，氧化等），达到消毒作用。人们也常称消毒剂为“化学消毒剂”。紫外线消毒是物理（辐射）消毒。抗生素的概念第6页,共35页，2024年2月25日，星期天微生物的发现、认识和利用公元前3500年就有葡萄酒的酿造。公元前3000前埃及人就食用黄油和奶酪；犹太人从死海中获得的盐来保存各种食物；中国人用盐腌保藏鱼及食品。约2000前年中国就有食醋的生产，约1500年前开始酿制酱和酱油。1676年，荷兰人Antony（1632～1723）自制了一台300倍显微镜，第一个报告发现了微生物，称为“微动体”。法国的巴斯德(LouisPasteur，1822～1895)和德国的柯赫(RobertKoch，1843～1910，发现结核菌、霍乱菌，1905年获生理学医学奖)后来又揭示了微生物是造成腐败发酵和人畜疾病的原因之一，开创了微生物学。第7页,共35页，2024年2月25日，星期天1876年，物理学家Tyndall就发现了青霉菌属的一个菌株对其它细菌的生长有抑制作用，但他认为这是由于青霉菌妨碍了细菌吸收氧气。1877年，Pasteur和Jonbert发现空气中某些细菌能抑制炭疽杆菌的生长，但他们的注意力似乎集中在了免疫学上。1885年，Babes发现微生物可以产生某种物质来阻止另一种微生物的生长。1889年，Bouchard注意到铜绿假单胞菌有拮抗其它细菌的能力。1894年，Мечииков（梅契尼科夫）研究了微生物间的拮抗作用并建议用乳酸杆菌来抑制肠中的腐败微生物。1889年到1939年间，有几十种菌素被发现，但均因活性不高，毒性较大，没有实用价值。抗生素时代的渊源第8页,共35页，2024年2月25日，星期天期间的1929年，英国的Fleming发表了其发现：在音符型青霉菌菌落周围其它细菌(金黄色葡萄球菌)不能生长。进一步发现青霉菌培养液能抑制多种细菌生长，且对动物没有毒性。他将其中的活性成分命名为penicillin（青霉素、盘尼西林），并建议用于表皮感染或溃疡，但未对其进行深入研究。1932年Clutterbuck和1935年Reid对青霉菌代谢物都做过进一步的研究，但其性质不稳定，加上当时磺胺的广泛应用，也就将它搁置一边。直到1940年，在英国的Chain和Florey对青霉菌代谢产物重新进行了详细研究，制得了青霉素结晶，并证明了它是一个有效的抗菌物质。1941年美国政府邀请两人到美国帮助开发，成功进行了工业化生产，从而开创了抗生素时代。抗生素时代的渊源第9页,共35页，2024年2月25日，星期天弗莱明（AlexanderFleming）1881-1955，LondonUniversity伦敦圣马利亚医院医科学校钱恩（ErnstBorisChain，德国）1906-1979，UniversityofOxford

弗洛里（HowardWalterFlorey）

1898-1968，UniversityofOxford1945年诺贝尔生理医学奖第10页,共35页，2024年2月25日，星期天弗莱明在作研究早期青霉素生产第11页,共35页，2024年2月25日，星期天磺胺药小知识1932年，德国的杜马克（GerhardDomagk）受柯赫的细菌染色法的启发，先后合成了1000多种偶氮化合物染料，不厌其烦地逐个进行试验，终于发现一种红色的染料“百浪多息（Prontosil）”，能杀死小鼠体内的链球菌。但直到1935年才发表了他的发现。后来，巴黎巴斯德研究所的科学家们进行了同样的实验，发现这种染料不但对小鼠有效，对人也同样有效，尽管它把人的皮肤染成了鲜红色。科学家们后来发现了这种药物可以裂解为两部分，幸运的是活性部分---磺胺是无色的。1939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖（因二战，未领取）。最高的奖赏-女儿爱莉莎-溶血性链球菌败血症。抗生素时代的插曲第12页,共35页，2024年2月25日，星期天1940年，美国的Waksman在发现链丝菌素后，继续寻找，终于在1944年找到了链霉素，并效仿青霉素很快投入生产。其后几年里，发现了许多新的可用于临床的抗生素。其中，一直到1959年为止，人们从链霉菌(放线菌)中找到了许多具有应用价值的抗生素：氯霉素、金霉素、新霉素、制霉菌素、土霉素、四环素、两性霉素B、万古霉素、丝裂霉素、卡那霉素、利福霉素等。至今这些抗生素中仍有不少是临床重要的抗感染药。Fleming作为开创抗生素时代的代表人物，而Waksman则是造就抗生素发展黄金时代的代表人物（1952年诺贝尔生理医学奖）。抗生素发展的黄金时代第13页,共35页，2024年2月25日，星期天1953年，我国的科研人员利用棉籽饼粉和花生饼粉代替我国当时不能生产的玉米浆，用连续添加葡萄糖解除它的反馈抑制作用代替当时不能大量供应的乳糖为原料发酵青霉素，用酯酸丁酯从发酵液中提取青霉素获得了成功，并生产出了青霉素成品。从此，我国抗生素工业诞生了。随后，1956年投产了金霉素，1958年投产了链霉素，除此之外还从细菌产物中分离了多粘菌素、杆菌肽等肽类抗生素。80％的抗生素来自于放线菌，我国生产的这类天然抗生素已达30种。目前我国是世界上生产抗生素品种最多、产量最大的国家。抗生素发展的黄金时代第14页,共35页，2024年2月25日，星期天进入60年代后，人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。1958年，谢汉(N.C.Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸(6-APA)，开辟了生产半合成青霉素的道路。此后几年，人们生产和开发出了整整一个家族并可按常规制造的半合成青霉素。如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨苄青霉素等不同特点的抗生素。1961年，Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。由于合成化学的进展和技术难关的攻克，将头孢菌素C水解，加上不同侧链后，成功地合成许多高活力的半合成头孢菌素。抗生素发展的黄金时代第15页,共35页，2024年2月25日，星期天抗生素的分类（一）（一）β-内酰胺类：包括青霉素类和头孢菌素类，也包括近年来有较大发展的非典型β-内酰胺类抗生素，如头霉素类（如头孢西丁）、硫霉素类（碳青霉烯类，如亚胺培南）、拉氧头孢、单环β-内酰胺类（氨曲南）、β-内酰酶抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）等。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、妥布霉素、核糖霉素等。（三）四环素类：包括四环素、多西环素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。第16页,共35页，2024年2月25日，星期天抗生素的分类（二）（五）大环内酯类：临床常用的有红霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、万古霉素（糖肽类）、杆菌肽等。（七）作用于G-菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福霉素等。（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。（十）具有免疫抑制作用的抗生素：如环孢霉素。第17页,共35页，2024年2月25日，星期天(一)天然青霉素青霉素培养液中含多种青霉素，其中的青霉素Ｇ相对稳定，作用最强，产量最高。青霉素G难溶于水，与钠、钾成盐后易溶于水，不耐酸，其干燥品性质较稳定，室温保持3年以上，加水稀释后要及时用完。对多种革兰氏阳性菌(球菌和杆菌)、部分革兰氏阴性球菌、各种螺旋体和放线菌有强大的抗菌作用。但细菌对青霉素类易产生耐药性，主要通过：1.产生β内酰胺酶，使青霉素类水解灭活；（最主要）2.细菌体内的青霉素结合蛋白发生改变；3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。青霉素分类及发展第18页,共35页，2024年2月25日，星期天

(二)半合成青霉素1、耐酸青霉素：青霉素V等，耐酸不耐酶，活性较青霉素G弱。2、耐酶青霉素：氯唑西林、苯唑西林等。耐酸又耐酶，对G+细菌的作用不及青霉素G，用于耐药金葡球菌及需长期用药的慢性感染。3、广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林等。耐酸不耐酶，对G+和G-细菌均有杀菌作用，但对G+菌的作用略逊于青霉素G。氨苄西林主要用于伤寒、副伤寒，也可用于尿路和呼吸道感染。阿莫西林对慢性支气管炎的疗效优于氨苄西林。4、抗绿脓杆菌广谱青霉素：哌拉西林、羧苄西林等。不耐酸不耐酶，广谱且对绿脓杆菌作用较强。对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有效。5、主要作用于革兰阴性菌的青霉素：美西林和替莫西林。对酶稳定，窄谱。主要用于肠杆菌属细菌、流感杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌感染。青霉素分类及发展第19页,共35页，2024年2月25日，星期天头孢菌素又称先锋霉素，从1961年，Abraham发现头孢菌素C以来，上市品种已达60余种。我国从60年代就开始研究头孢菌素，1970年试制成功头孢噻吩（先锋1号，1964年由美国礼来首先上市）。（一）第一代头孢菌素：头孢氨苄(先锋4号)、头孢唑啉(先锋5号)和头孢拉定(先锋6号)、头孢羟氨苄和头孢硫脒等。特点：对革兰阳性菌具有良好的抗菌作用。头孢唑啉和头孢拉定的适应症与头孢氨苄基本相同但作用强。（二）第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢替安、头孢美唑、头孢克洛、头孢西丁（头霉素类）等。特点：抗菌谱比一代广些，作用也强些，对肝肾毒性也小些。多用在不能肯定是革兰阳性菌还是革兰阴性菌感染，或者混合感染等情况。头孢菌素分类及发展第20页,共35页，2024年2月25日，星期天（三）第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢米诺、头孢泊肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢甲肟、头孢匹胺等。特点：对革兰阴性菌有很强的杀菌作用。有的品种对绿脓杆菌等也有强大的杀菌力，但对革兰阳性菌的作用却不如一、二代。（四）第四代头孢菌素：是近年来开始应用于临床的新一代头孢菌素，有头孢吡肟、头孢匹罗等。特点：比第三代抗菌谱更广，抗菌活性更强，对β-内酰胺酶更稳定。在第三代基础上，它在7-氨基头孢稀酸（7-ACA）母核C-3位引入C-3′季铵取代基，使它可以更快地透过革兰阴性杆菌的外膜，对青霉素结合蛋白有更高的亲合力。头孢菌素分类及发展第21页,共35页，2024年2月25日，星期天非典型β-内酰胺类抗生素1、头霉素类：如头孢西丁等。基本结构与头孢菌素相仿，仅7位上多一个甲氧基。抗菌谱广，耐酶。对G-菌的作用较强，对G+菌的作用较弱。对厌氧菌作用较强，适用于盆腔、腹腔感染。2、硫霉素类：如亚胺培南、美罗培南等。抗菌谱广，耐酶，稳定，不耐酸。体内易被水解，常与肽酶抑制剂西司他丁1:1组成复方制剂。3、拉氧头孢：抗菌谱广，耐酶，半衰期长，对G+、G-菌菌及厌氧菌等作用强。用于尿路、呼吸道等感染。4、单环β-内酰胺类：如氨曲南等。为合成品，对Ｇ-菌有强大的抗菌作用。对Ｇ+菌作用弱。耐酶、低毒。用于青霉素过敏者。用于下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。5、β-内酰胺酶抑制剂：如克拉维酸、舒巴坦等。抗菌谱广，毒性低，但抗菌活性低。常与用β-内酰胺抗生素合用。第22页,共35页，2024年2月25日，星期天非典型β-内酰胺类抗生素第23页,共35页，2024年2月25日，星期天头孢菌素研究新进展头孢菌素的发展已取得很大的成就，但新品种的研发也进入艰难时期，国外1998-2008的十年期间没有新产品上市，国内上市的也都是仿制。第五代产品问世，值得期待。第五代头孢菌素：头孢洛林、头孢托罗等。特点：1、抗菌活性：超广谱，对MRSA（耐甲氧西林金葡菌）、VRSA（耐万古霉素金葡菌）等G+菌耐药菌也有很强作用；2、酶稳定性：对ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)稳定；3、药代动力学：半衰期长；4、不良反应：无肾毒性。头孢洛林的结构第24页,共35页，2024年2月25日，星期天抗生素的作用机理一、破坏细菌细胞壁合成，在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用。如，β-内酰胺类、糖肽类、杆菌肽等。二、影响原生质膜（细胞膜）的功能，多肽类和多烯类抗生素，如，制霉菌素、两性霉素B、多粘菌素等。三、抑制核酸合成。影响DNA的有：丝裂霉素、博莱霉素等；影响RNA的有：利福霉素等。四、阻碍细菌蛋白质的合成，使之合成异常的蛋白，阻碍已合成蛋白的释放，使细菌细胞膜通透性增加而引起细菌死亡。如，氨基糖苷类、氯霉素类、四环素类以及大环内醋类等。第25页,共35页，2024年2月25日，星期天（一）概念

细菌的耐药性（resistance），又称抗药性。

1.固有耐药性（intrinsicresistance）：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药。

2.获得耐药性（acquiredresistance）：是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，大多由质粒介导其耐药性，但亦可由染色体介导。而前者更具临床意义。如：金葡菌对青霉素的耐药。注：

耐药性：病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。

耐受性：人体对药物的敏感性降低。

细菌的耐药性第26页,共35页，2024年2月25日，星期天（二）耐药性产生的机制

1.产生灭活酶

水解酶：如β-内酰胺酶，可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的β-内酰胺环打开使药物失效；

合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等，可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。

2.改变药物作用的靶位

①耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福霉素的耐药；

②增加靶蛋白的数量，如金葡菌对甲氧西林耐药；

③生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，甲氧西林耐药金葡菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药。

细菌的耐药性第27页,共35页，2024年2月25日，星期天3.降低细胞膜的通透性

细菌外膜结构改变，孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内；如细菌对b-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素等的耐药机制。

4.主动转运泵作用

有些耐药的细菌具有主动转运泵，可将进入细菌体内的药物泵出体外，这是获得性耐药的重要机制的之一。

5.细菌改变代谢途径

如细菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。细菌的耐药性第28页,共35页，2024年2月25日，星期天非抗生素类抗菌药物一、磺胺类：磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑等。二、喹诺酮类：吡哌酸，诺氟沙星（氟哌酸），（左）氧氟沙星，环丙沙星等。三、硝咪唑类：甲硝唑，替硝唑，奥硝唑。四、呋喃类：呋喃妥因，呋喃唑酮（痢特灵）。五、二氨基嘧啶类：二甲氧苄氨嘧啶(DVD)、甲氧苄啶（三甲氧苄氨嘧啶，TMP）。六、恶唑烷酮类：利奈唑胺。第29页,共35页，2024年2月25日，星期天随着抗生素的广泛运用，在临床上亦引起了一些问题，如细菌耐药性逐年增加致使一些抗生素疗效降低，一些耐药性强的“超级细菌（NDM-1）”也不断扩散，一些不致病的细菌成为条件致病菌等等。为解决这些问题，首先是合理使用抗生素。其次，要继续致力于筛选对耐药菌有效具有新抗微生物谱和新作用机制的抗生素，也有人在寻找提高抗生素效能、增强宿主防御机能的“抗菌”物质。例如β内酞胺增强剂(MC-270252)、药物渗透促进剂(磷霉素)、抗生素钝化酶抑制剂(棒酸)、药物排出阻滞剂、细菌生物被膜形成抑制剂等。存在问题和对策第30页,共35页，2024年2月25日，星期天一些已知的抗生素除有“抗菌”、抗肿瘤作用外，还具有其他生物活性；60年代后期，Umezawa等从微生物中筛选出低分子酶抑制剂，继而发现并报道的生物活性物质如酶抑制剂、免疫调节剂、受体结合抑制剂等的数量逐渐增多。1990年，Monaghan等将这类微生物产生的活性物质命名为生物药物素。部分生物药物素亦具有一定的“抗菌”活性。两者之间并无径渭分明的界限。因此，1992年我国有学者建议把抗生素和生物药物素统称微生物药物。这些表明，抗生素研究的领域，已不单纯局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究进入一个开发微