外用在骨关节炎治疗中的规范应用

外用在骨关节炎治疗中的规范应用NSAIDs类药物的曲折历程NSAIDs的历史有两百多年，是仅次于抗生素的第二大类临床常用药物，是风湿科、骨科、疼痛科的主流药物。然而这类药物的发展波折颇多，可以清晰地看到药物的安全性深刻影响着临床决策。第2页,共43页，2024年2月25日，星期天NSAIDs发展史—20世纪90年代以前1763EdmondStone发现柳树皮退热1875Salicin提出合成水杨酸1897

Aspirin(乙酰水杨酸钠）合成1949

第一个NSAID-保泰松（Ciba)1971JohnVane年发表NSAID作用机制学说获Nobel奖1974

扶他林在日本上市此后多个NSAIDs类药物相继上市第3页,共43页，2024年2月25日，星期天如何突破NSAIDs的应用障碍NSAIDs的胃肠道毒性仍未解决探索第4页,共43页，2024年2月25日，星期天2010年网络大调研显示，中国近1/3的口服NSAIDs使用者经历过不良反应亚洲首个针对慢性疼痛患者自我用药习惯的调查这项网络调查涵盖1220名中国大陆地区、中国台湾地区和泰国各地的慢性疼痛患者；

调查显示：大多数受访者表示，疼痛干扰了他们的日常生活，例如工作与睡眠等，甚至不能享受日常爱好与其他休闲活动；约60%的慢性疼痛患者在自行使用止痛药；在口服使用NSAIDS药物的受访者中，28.4%的中国受访者表示，他们感受到药物的副作用，胃痛和腹痛是最普遍的副作用。另有35%的中国受访者表示不知道有副作用。——亚太消化周学术会议，马来西亚，2010第5页,共43页，2024年2月25日，星期天临床评估个体口服NSAIDs的危险

多数OA患者都存在高风险OA患者中老年人占绝大多数，这一人群血压、血脂异常需要服用降压药与抗凝药的比例非常高，同时OA属于慢性疾病，往往需要长期用药。第6页,共43页，2024年2月25日，星期天随伴发的危险因素数增加，严重上消化道并发症的发病率上升危险因素数*联3种危险因素013*52468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956个月并发症发病率（%）第7页,共43页，2024年2月25日，星期天NSAIDs类药物的发展之路在何方？非选择性NSAIDs的胃肠道不良反应争议多年COX-2抑制剂的异军突起COX-2抑制剂的心血管风险再起风波路在何方？第8页,共43页，2024年2月25日，星期天药物的发展始终在追求……疗效不良反应第9页,共43页，2024年2月25日，星期天如何实现疗效与安全性兼顾从根本上解决，开发新化合物肠溶片前体药改变给药途径餐后服药直立位服药合用其他药物，如PPI选择外用NSAIDs第10页,共43页，2024年2月25日，星期天2007年版《骨关节炎诊治指南》也肯定了外用NSAIDs的首选地位消除或减轻疼痛、改善功能、矫正畸形、提高生活质量治疗目的OA的总体治疗原则是非药物与药物治疗相结合，必要时手术治疗，治疗应个体化治疗原则药物治疗原则轻中度疼痛：在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)中重度疼痛：可联合使用局部药物与口服NSAIDs第11页,共43页，2024年2月25日，星期天外用剂型已成为国外OA治疗中较为普遍的选择UMMCAuditresearch,2000.第12页,共43页，2024年2月25日，星期天国内首选外用的比例仍偏低针对骨关节炎患者，仅有14.6%医生考虑首先选择外用药进行治疗42.4%口服14.6%外用43.0%口服+外用慢性骨关节炎（N=925）——2010年骨科年会调研第13页,共43页，2024年2月25日，星期天《2007年版骨关节炎诊治指南》对于手和膝关节OA，在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂。对于中重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAIDs。局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微。——中华医学会骨科学分会第14页,共43页，2024年2月25日，星期天口服和外用NSAID的共同点对软组织风湿病和关节炎发挥以下作用抗炎止痛消肿改善功能第15页,共43页，2024年2月25日，星期天口服和外用NSAID的异点口服外用功效全身局部途径较长，经循环直达患处早期浓度血浆>组织组织>血浆剂量较大，达峰慢较小，作用快副作用较多极少第16页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs组织中药物浓度迅速达峰一项随机、双盲、对照研究，10名健康志愿者依次单次给予口服双氯芬酸(100mg)、扶他林乳胶剂(7g/90cm2.含双氯芬酸65mg)和安慰剂，应用局部扶他林乳胶剂组，给药后1-1.5小时双氯芬酸皮下软组织中药物浓度达峰值，且高于口服双氯芬酸后皮下组织药物浓度。BurianM,etal.ClinPharmacolTher2003;74:113-20第17页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs临床快速止痛一项随机、双盲、对照研究，10名健康志愿者依次应用口服双氯芬酸、扶他林®乳胶剂和安慰剂；应用扶他林®乳胶剂后，疼痛阈值在1-1.5h时显著增高（与基线期相比，P<0.007），明显快于口服双氯芬酸。BurianM,etal.ClinPharmacolTher2003;74:113-20第18页,共43页，2024年2月25日，星期天一项为期3周的多中心、随机、对照研究，共纳入受试者321名，试验组使用扶他林®乳胶剂每次10cm，共9个手指关节应用，4次/日，对照组使用口服NSAIDs400mg3次/日，从第11日起双氯芬酸乳胶剂组的有效率高于口服布洛芬组。外用NSAIDs治疗OA，与口服布洛芬疗效相当N=165N=156

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001;26:7-14.双氯芬酸乳胶剂口服布洛芬45504035302520151050临床有效率（%）治疗天数

1234567891012141618202224第19页,共43页，2024年2月25日，星期天65.554.543.53

156789101112131415161718192021222324双氯芬酸乳胶剂口服布洛芬疼痛程度（cm）VAS治疗天数双氯芬酸乳胶剂疼痛的缓解率24.5%,口服布洛芬组缓解率21%。外用NSAIDs治疗手部骨关节炎

与口服NSAIDs疗效相当

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001;26:7-14.N=165N=156第20页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs缓解膝部OA疼痛症状

与口服双氯芬酸钠比较扶他林®乳胶剂组从开始用药到疼痛缓解的时间，显著短于口服NSAIDs组[1]鱼云霞,等.医师进修杂志,

2005,28(12):53-54.第21页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs缓解膝部OA疼痛症状

与口服双氯芬酸钠相当鱼云霞,等.医师进修杂志,

2005,28(12):53-54.外用NSAIDs与口服双氯芬酸均可有效缓解活动痛与关节压痛（p<0.05），两者相当第22页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs避免口服药常见全身副作用与口服药相比，全身不良反应发生率低第23页,共43页，2024年2月25日，星期天骨关节炎止痛治疗流程骨关节炎轻中度疼痛重度疼痛外用NSAIDs*外用NSAIDs+口服NSAIDs局部组织高浓度血药浓度低不经胃肠道代谢没有胃肠道，心血管副作用DavidGrace.etal.TheJournalofRheumatology1999,26(12):2659-2663强效安全+*特别是单关节，急性发作期第24页,共43页，2024年2月25日，星期天首选口服NSAIDsOA治疗中，不规范治疗在临床实践中普遍存在每次剂量小疗程不足过早停药使用次数过少胃肠道、心血管高风险患者使用口服NSAIDs，不联合PPI等抑酸药第25页,共43页，2024年2月25日，星期天不能规范治疗的原因对外用药疗效的担心？对药物过量的担心对费用的担心第26页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs高剂量给药，

进入系统循环的量仍很少Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第27页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs高剂量给药，

与口服给药血浆Cmax相差42倍2270:53.8=42.2Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.A组B组C组第28页,共43页，2024年2月25日，星期天提高外用NSAIDs给药剂量

COX-2抑制率显著升高对COX-2的抑制是NSAIDs类发挥镇痛抗炎作用的主要机制，对COX-2的抑制与剂量相关，高剂量外用双氯芬酸可显著提高抑制率。Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第29页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs高剂量给药，与口服给药

对COX-1影响存在质的差异口服双氯芬酸给药后血药浓度迅速升高，少数患者可能因此发生抑制血小板功能的情况，但外用高剂量外用双氯芬酸组对COX-1的抑制达不到影响血小板功能的程度。第7日时测定给药后2小时COX-1抑制率。Jean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.第30页,共43页，2024年2月25日，星期天31药代动力学特点决定了

外用NSAIDs系统安全性高外用NSAIDs血浆浓度<口服用药的10%（0.2-8.0%)1血浆生物活性不到口服的3-5%2-5避免了药物首过效应因此可降低全身毒性DrugTherPerspect1999;13(12）：11-13Drugs2000sep:60(3);555-574RoySD,ManoukianE.JPharmSci1995Oct;84(10):1190-64.

TaburetAM,SinglasE,GlassRCetal.JClinPharmTher1995Apr;20(2):101-75.

FlouvatB,RouxA,Delhotal-LandesB.Arzneimittelforschung1989Jul;39(&):812-5第31页,共43页，2024年2月25日，星期天Eg：扶他林乳胶剂的最大使用剂量FDA推荐扶他林乳胶剂（VE）最大日给药剂量为32g，此剂量基于安全应用1年的临床数据BarafH,etal.Presentedatthe2007WorldCongressonOsteoarthritisJean-LucKienzler,etal.JClinPharmacol2010;50:50-61.因此，不必过分担心给药过量问题第32页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs足量应用，第1周即显著缓解OA疼痛BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.研究方法：外用双氯芬酸钠凝胶(DSG),4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。*P≤0.05,ᵻP≤0.01,‡P≤0.005外用双氯芬酸钠凝胶(n=207)安慰剂(n=212)与安慰剂相比，外用双氯芬酸钠在1周内疼痛相关的各种评分均显著降低第33页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs足量应用，OA疼痛缓解率高反应率（%）反应率（%）WOMAC疼痛活动痛BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.外用双氯芬酸钠凝胶（n=207)安慰剂(n=212)*P≤0.05,ᵻP≤0.01,‡P≤0.005,ʂP

≤0.001外用双氯芬酸钠凝胶(DSG),4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。与安慰剂相比，外用双氯芬酸钠组疼痛缓解率更高第34页,共43页，2024年2月25日，星期天与口服布洛芬相比，

外用NSAIDs胃肠道不良反应更少

双氯芬酸二乙胺乳胶剂组口服布洛芬组病例数 n % n %不良反应 3621.8 4226.9因不良反应而中断的总数53.01610.3因胃肠反应中断 10.6 85.1

ZacherJ.etal.AktRheumatol2001,26:7-14第35页,共43页，2024年2月25日，星期天外用NSAIDs足量给药，

胃肠道不良反应发生率与安慰剂相当外用双氯芬酸钠凝胶组与安慰剂组的胃肠道不良反应发生率相似，且仅安慰剂组的1例腹泻怀疑与试验药物相关。给药剂量：4g*4次/d，单或双侧膝部应用（日最高剂量32g），应用12周。BarafHS,etal.ThePhysicianandSportsmedcine2010;38(2):19-28.第36页,共43页，2024年2月25日，星期天口服NSAIDs可能由于胃肠道不良反应

使治疗费用激增369例上消化道出血住院病人中有16.5％在出血前10d内服用过NSAID，消化道出血病人平均住院13天16.5%的消化道出血患者前10日内服用过NSAIDN=369陈文等,中华风混病学杂志,2002,6(1):31-34.第37页,共43页，2024年2月25日，星期天而口服NSAIDs联合PPI日治疗费用

亦显著增加《骨关节炎诊治指南（2007年版）》

如果患者胃肠道不良反应的危险性较高，可选用非选择性NSAIDs加用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等胃黏膜保护剂。联合PPI后，日治疗费用增加约10元目前也有研究结果不赞成联合