肿瘤抑制基因p53的研究进展

肿瘤抑制基因p53的研究进展一、本文概述肿瘤抑制基因p53，作为生物学领域的重要研究对象，自其被发现以来，就因其在细胞周期调控、DNA修复以及细胞凋亡等关键生物过程中的核心作用而备受关注。随着科学技术的不断进步，特别是分子生物学和基因编辑技术的快速发展，关于p53基因的研究已取得了显著的进展。本文旨在系统回顾和总结近年来p53基因在肿瘤发生、发展中的作用机制，以及其在肿瘤诊断、治疗和预后评估中的应用价值。通过对p53基因的研究现状进行梳理，本文将为进一步深入理解p53基因的功能和机制，以及开发基于p53的肿瘤治疗策略提供有益参考。二、53基因的结构和功能p53基因，也被称为TP53，是一种重要的肿瘤抑制基因，位于人类染色体17p1上。其名称来源于其编码的蛋白质分子量为53kDa。p53基因的结构复杂且功能多样，它在细胞生长、分化、凋亡以及DNA损伤修复等多个生物学过程中发挥着关键作用。在结构上，p53基因包含11个外显子和10个内含子，其编码的p53蛋白由393个氨基酸组成。p53蛋白主要分为四个功能区：转录激活区、DNA结合区、核定位信号区和四聚体化区。转录激活区和DNA结合区是p53发挥肿瘤抑制功能的主要区域。在功能上，p53蛋白主要通过其转录激活功能来抑制肿瘤的发生。当细胞受到DNA损伤或其他应激条件刺激时，p53蛋白会被激活并积累在细胞核中，从而启动一系列下游基因的转录，包括细胞周期调控基因、凋亡相关基因以及DNA修复基因等。这些基因的表达能够促使细胞暂停生长、修复DNA损伤或启动凋亡程序，从而防止受损细胞转变为肿瘤细胞。p53蛋白还具有直接的DNA结合能力，能够识别并结合特定的DNA序列，从而调控相关基因的转录。这种DNA结合能力使得p53蛋白能够直接参与到DNA损伤修复过程中，进一步增强了其肿瘤抑制功能。p53基因的结构和功能使其成为了一个重要的肿瘤抑制基因。通过深入研究p53基因的结构和功能，我们可以更好地理解其在肿瘤发生和发展过程中的作用，从而为肿瘤治疗和预防提供新的思路和方法。三、53基因与肿瘤的关系p53基因作为重要的肿瘤抑制基因，与肿瘤的发生和发展具有密切的关系。p53基因的主要功能是维护细胞的基因组稳定性，防止细胞发生恶性转化。当细胞受到DNA损伤或其他压力时，p53基因会启动修复机制，如果修复失败，p53基因将启动细胞凋亡程序，以消除潜在的恶性细胞。当p53基因发生突变时，其功能会丧失，使得细胞在面临损伤或压力时，无法有效进行修复或凋亡，从而可能导致肿瘤的发生。许多研究表明，p53基因的突变在许多类型的肿瘤中都普遍存在，如肺癌、乳腺癌、结肠癌等。这些突变可以是点突变、插入或删除突变，它们都可以影响p53蛋白的结构和功能，使其失去肿瘤抑制的作用。p53基因的缺失或沉默也与肿瘤的发生有关。在某些类型的肿瘤中，p53基因的表达会被抑制，使得细胞无法对DNA损伤或其他压力做出正确的反应，从而导致肿瘤的发生。对p53基因的研究不仅有助于我们理解肿瘤的发生机制，也为肿瘤的治疗提供了新的思路。例如，通过恢复p53基因的功能，或者寻找能够模拟p53基因功能的药物，都可以成为肿瘤治疗的新策略。同时，对p53基因突变的检测，也可以作为肿瘤诊断的重要参考。四、53基因的研究方法和技术p53基因的研究一直是生物学和医学领域的重要课题，其研究方法和技术也随着科技的不断进步而日益完善。近年来，针对p53基因的研究方法和技术主要包括基因克隆与测序、基因表达分析、基因敲除与基因编辑、以及高通量测序技术等。基因克隆与测序技术是p53基因研究的基础。通过PCR、RACE等技术，科学家们能够从基因组中克隆出p53基因，进而对其进行测序分析。这些技术为p53基因的结构和功能研究提供了重要依据。基因表达分析技术是研究p53基因功能的重要手段。通过实时定量PCR、WesternBlot、免疫组化等方法，科学家们可以检测p53基因在不同组织、不同生理状态下的表达水平，从而揭示p53基因在细胞生长、凋亡等过程中的作用。基因敲除与基因编辑技术为p53基因的功能研究提供了有力工具。通过CRISPRCas9等基因编辑技术，科学家们能够在细胞或动物模型中精确敲除或编辑p53基因，从而研究其在肿瘤发生、发展过程中的关键作用。高通量测序技术则为p53基因的突变分析和基因组学研究提供了有力支持。通过全基因组测序、外显子测序等技术，科学家们可以系统地分析p53基因的突变情况，探究其与肿瘤发生、预后的关系。p53基因的研究方法和技术涵盖了多个领域，这些技术的不断进步为p53基因的功能研究和临床应用提供了有力支持。未来，随着新技术的不断涌现，p53基因的研究将取得更为深入的进展。五、53基因的研究进展p53基因，被誉为“基因卫士”，在细胞生物学中占据着举足轻重的地位。自其被发现以来，对p53基因的研究一直是生物医学领域的热点。近年来，随着分子生物学、遗传学以及生物信息学等学科的快速发展，p53基因的研究取得了显著的进展。在p53基因的结构和功能研究方面，科学家们深入解析了p53基因的编码序列，明确了其转录和翻译过程中的关键调控机制。同时，对p53蛋白的生物学功能进行了深入研究，发现其在细胞周期调控、细胞凋亡、DNA损伤修复等多个生物过程中均发挥着重要作用。在p53基因突变与肿瘤发生的关系研究方面，科学家们发现p53基因突变是导致肿瘤发生的关键因素之一。通过对不同类型肿瘤中p53基因突变的检测和分析，揭示了p53基因突变与肿瘤类型、恶性程度以及预后之间的密切关联。这些研究成果为肿瘤的早期诊断、预后评估以及个性化治疗提供了重要依据。在p53基因治疗的研究方面，科学家们探索了多种p53基因治疗策略，包括野生型p53基因的导入、突变p53基因的纠正以及p53信号通路的激活等。这些治疗策略在体外实验和临床试验中均显示出一定的疗效，为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。随着高通量测序技术和生物信息学分析方法的不断发展，科学家们能够从基因组、转录组和蛋白质组等多个层面全面解析p53基因的表达调控网络。这些研究不仅有助于深入理解p53基因在肿瘤发生和发展中的分子机制，还为开发针对p53基因的新型治疗策略提供了有力支持。p53基因作为肿瘤抑制基因中的重要成员，其研究进展对于揭示肿瘤发生机制、开发新型治疗策略以及提高肿瘤患者的生存率和生活质量具有重要意义。未来随着科学技术的不断进步和创新，相信p53基因的研究将取得更加丰硕的成果。六、前景与展望肿瘤抑制基因p53作为生物体内重要的守护者，在维持细胞稳态、防止肿瘤发生中起到了至关重要的作用。随着分子生物学、遗传学、生物化学等多学科的发展，对p53基因的研究不断深入，其功能和机制逐渐清晰，但仍有许多领域需要进一步探索。未来，对于p53基因的研究将更加注重其在肿瘤发生发展过程中的具体作用。通过高通量测序技术、单细胞测序技术等手段，可以更精确地描绘p53在肿瘤不同阶段的动态变化，以及其与其他基因的相互作用网络。这将有助于我们更全面地理解p53在肿瘤中的功能，并发现新的治疗靶点。另一方面，p53基因治疗的研究也将是未来的重要方向。目前，已有一些基于p53基因的疗法进入临床试验阶段，如p53基因疗法、p53激活剂等。这些疗法在多种肿瘤中显示出一定的疗效，但仍有诸多挑战需要克服，如提高治疗效率、降低副作用等。随着人工智能、大数据等技术的发展，p53基因研究也将迎来新的机遇。利用这些先进技术，我们可以对海量的生物医学数据进行深度挖掘和分析，从而发现p53基因与肿瘤发生发展的新关联，为肿瘤防治提供新的思路和方法。p53基因作为肿瘤研究的重要领域，其前景广阔，充满挑战与机遇。随着科学技术的进步，我们有理由相信，对p53基因的研究将为肿瘤防治带来更大的突破。参考资料：在肿瘤研究领域，抑癌基因p53一直是一个备受的话题。近年来，随着科学技术的不断进步，对p53的研究也在不断深入，对于其功能及其在肿瘤发生、发展中的作用有了更深入的认识。本文将对抑癌基因p53以及其在肿瘤研究中的进展进行概述。p53是一种重要的抑癌基因，编码一种分子量为53kDa的蛋白质。p53在细胞生长、凋亡和DNA修复中发挥重要作用，被视为“基因组守护者”。正常情况下，p53表达水平较低，但在细胞受到各种应激刺激时，如DNA损伤、细胞过度增殖等，p53表达水平会升高。p53的突变或失活与多种肿瘤的发生密切相关。当DNA受到损伤或细胞出现异常增殖时，p53基因会被激活，通过转录、翻译等过程诱导细胞凋亡或生长停滞，从而避免细胞异常增殖成为肿瘤。当p53发生突变或失活时，细胞无法有效修复DNA损伤或停止异常增殖，最终可能导致肿瘤的发生。由于p53在肿瘤发生发展中的重要作用，对p53的研究一直是肿瘤治疗领域的重要方向。目前，针对p53的基因治疗、药物干预等已经在多种肿瘤治疗中进行了尝试。基因治疗方面，通过基因工程技术将正常p53基因导入到肿瘤细胞中，以恢复p53功能，诱导肿瘤细胞凋亡。这种治疗方法在某些血液肿瘤和实体瘤治疗中已取得了一定的疗效。药物干预方面，一些药物可以通过激活p53基因的表达，诱导肿瘤细胞凋亡。这些药物包括一些化学药物、天然产物等。例如，某些中药成分可以诱导p53表达，进而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。这些药物具有较高的特异性，对于治疗某些对传统化疗药物不敏感的肿瘤具有一定的疗效。抑癌基因p53在肿瘤研究领域具有重要地位。其不仅在细胞生长、凋亡和DNA修复中发挥重要作用，还与多种肿瘤的发生密切相关。针对p53的基因治疗和药物干预为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。目前针对p53的研究仍存在诸多挑战，如p53突变类型的识别、突变p53的功能逆转等问题需要进一步研究和解决。对p53调控机制的深入理解，也将有助于发现新的药物作用靶点和治疗策略。随着科学技术的不断进步和对p53的更深入理解，相信未来会对抑癌基因p53及其与肿瘤的关系有更多的发现和应用，为肿瘤的治疗提供更有效的方法和手段。抑癌基因p53在肿瘤研究中具有举足轻重的地位。p53基因作为关键的细胞生长控制器，负责监控细胞分裂和修复受损DNA。当p53基因发生突变或失活时，细胞生长失控，增加了癌变的风险。近年来，随着科学技术的不断进步，关于p53基因与肿瘤关系的研究取得了重大突破。本文将围绕抑癌基因p53与肿瘤研究的最新进展展开讨论。p53基因分为野生型和突变型两种。野生型p53基因在细胞生长控制中发挥关键作用，而突变型p53基因则可能导致肿瘤的发生。p53基因的表达和功能受到多种因素的调节，包括基因突变、表观遗传学修饰和蛋白质相互作用等。在不同的肿瘤中，p53基因的表达水平存在差异。一些研究表明，p53基因的某些修饰形式可能与其在特定肿瘤中的表达水平相关。最近的研究发现，p53基因的某些修饰形式可能影响其功能，进而影响肿瘤的发生和发展。例如，某些化学修饰可以改变p53基因的表达水平，而基因治疗方法的进步也为修复突变型p53基因提供了新的可能性。研究还发现了一些p53基因的相互作用蛋白，这些蛋白可能在调节p53基因的功能中发挥关键作用。这些新发现为进一步理解p53基因在肿瘤中的作用提供了重要线索。当前的研究中存在一些争论焦点。关于p53基因治疗的安全性和有效性存在争议。一些研究表明，恢复p53基因的正常功能可能有助于抑制肿瘤的生长，但也有一些研究表明，过度激活p53基因可能导致细胞死亡或引发其他不良反应。需要进一步的研究来确定安全有效的p53基因治疗方法。关于p53基因的应用前景也存在争议。虽然p53基因在肿瘤抑制中发挥重要作用，但其在肿瘤发生中的复杂机制仍需深入探讨。未来的研究方向应包括阐明p53基因在肿瘤发生发展中的详细作用机制，以及发掘与之相关的新的生物标志物和治疗靶点。抑癌基因p53在肿瘤研究中的重要性不容忽视。最新的研究进展揭示了p53基因与肿瘤之间的复杂关系，为我们提供了新的视角和思路。仍有许多问题需要解决，如安全性有效地恢复p53基因功能的方法，以及全面理解p53基因在肿瘤发生发展中的作用机制等。解决这些问题将有助于我们更好地理解肿瘤的发生和发展，为未来的肿瘤治疗提供新的策略和靶点。p53基因，也被称为"细胞守护者"，是我们体内的一种关键肿瘤抑制基因。其编码的P53蛋白在调控细胞生长、增殖和损伤修复中起到核心作用。当细胞的DNA受损时，P53蛋白会介入，使细胞停止于G1/S期，尝试修复损伤，若无法修复则促进细胞凋亡。这种机制有效地保护我们免受基因突变和癌症的威胁。当TP53基因发生突变时，P53蛋白无法正常工作，导致细胞无限制地生长和增殖，最终形成肿瘤。几十年来，科学家们一直在努力理解和利用p53基因网络，以治疗各种癌症。尽管早期的研究主要集中在恢复p53的功能上，但这个领域仍然面临着许多挑战。事实上，恢复p53的功能在大多数情况下并不能有效地治疗癌症。这可能是因为p53作为一种核转录因子，其并不具有典型的药物靶点特征。尽管科研人员已经尝试开发恢复p53功能的药物，但这些药物很少进入后期临床试验，至今美国和欧洲还没有批准基于p53的疗法。这并不意味着我们无法利用p53基因网络来抗击癌症。近年来的研究已经开始转向利用p53基因网络的其他部分，例如其调控的其他基因和蛋白质，以及其在细胞信号转导中的作用。这些研究可能为我们提供新的治疗策略，例如通过调控p53基因网络的其它成分来增强抗癌效果，或者通过干扰p53基因网络来加速癌细胞的死亡。对p53基因网络的研究也有助于我们更好地理解癌症的发生和发展机制。通过对p53基因网络的研究，我们可以更深入地了解细胞生长、增殖和凋亡的调控机制，从而为抗癌治疗提供新的思路。对p53基因网络的研究是一项具有挑战性但同样充满希望的工作。尽管有许多困难需要克服，但随着科学技术的不断进步和对癌症机制的深入理解，我们有望在未来找到利用p53基因网络治疗癌症的新方法。在此过程中，对p53基因网络的研究也将进一步推动我们对生命科学的理解，为人类的健康做出更大的贡献。p53基因，人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为7KDa的蛋白质，但因蛋白条带出现在Marker所示53KDa处，命名为P53。因为蛋白中含有大量的脯氨酸，电泳速度被拖慢。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。mdm2突变与P53突变不共存，p53是一个重要的抑癌基因，其野生型使癌细胞凋亡，从而防止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。p53的突变型会提高癌变。p53是一种肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录因子（transcriptionalfactor），其控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这个蛋白决定。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因“p53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。p53是重要的肿瘤抑制基因，自从该基因在1979年被首次报道以来，有关研究论文在Medline上可查到20000余篇。人们最初认为p53基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，p53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。p53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA修复的调控作用，p53基因由抑癌基因转变为癌基因。p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通路间的联系十分复杂，其中p53参与调控的基因已超过160种，Levine等学者提出了p53基因网络的概念：他们认为不能孤立地观察各个基因的生物学功能，而应该将它们组合起来看待。p53蛋白主要分布于细胞核浆，能与DNA特异结合，其活性受磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后修饰调控。正常p53的生物功能好似“基因组卫士（guardianofthegenome）”，在G1期检查DNA损伤点，监视基因组的完整性。如有损伤，p53蛋白阻止DNA复制，以提供足够的时间使损伤DNA修复；如果修复失败，p53蛋白则引发细胞凋亡；如果p53基因发生了突变，则对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的十多年里，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识到，引起肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常p53的功能，而野生型P53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。p53蛋白还分布于线粒体、核仁等结构，并且与细胞骨架有相互作用关系。P53基因在人类、猴、鸡和鼠等动物中相继发现后，对其进行了基因定位，人类P53基因定位于17P13，鼠P53定位于11号染色体，并在14号染色体上发现无功能的假基因，进化程度迥异的动物中，P53有异常相似的基因结构，约20Kb长，都由11个外显子和10个内含子组成，第1个外显子不编码，外显子分别编码5个进化上高度保守的结构域，P53基因5个高度保守区即第13～117～171～236～270～286编码区。P53基因转录成5KbmRNA，编码393个氨基酸蛋白，分子量为7KD，P53基因的表达至少受转录及转录后二种水平的调控。在停止生长或非转化细胞中P53mRNA水平很低，但刺激胞液后mRNA显著增加。持续生长的细胞，其mRNA水平不随细胞周期而出现明显变化，但经诱导分化后mRNA水平降低，部分是转录后调控。P53基因的转录由PP2二个启动子控制。P1启动子位于第一外显子上游100～250bp，P2位于第一内含子内，在启动子中包含1个NF1蛋白结合位点和一个转录因子AP1相关蛋白的结合位点，对正常P53基因的转录，不仅需要二个启动子的平衡作用，而且P53基因内含子也起作用，如内含子中有正调控作用，其调控有组织特异性。P53基因位于人类17号染色体含11个外显子，其转录翻译编码的野生型P53蛋白由393个氨基酸残基组成，包含多个功能域。N-末端的转录激活结构域（activtiondomain,AD）AD1,AD2位于氨基酸1-50位，与通用转录因子TF11D结合而发挥转录激活功能。TF11D是由TBP（TATAbindingprotain）和TAF（TBPassociatedfactor）结合而成的复合物，P53与TF11D中的TAF结合，作用于下游基因启动子中的TATAbox，达到转录激活功能。P53基因生长抑制结构域位于氨基酸65-90位，富含脯氨酸，含5重复的pxxp序列，可与含SH3结构域的蛋白质相互作用，将P53与信息传递途径连接起来。P53基因还有：序列特异的DNA结合结构域，位于氨基酸100-300位间；核定位信号NLS位于氨基酸残基316-325；四聚体寡聚化结构域，定位于氨基酸残基334-356；C-末端非专一DNA调节结构域，同时在碰到DNA损伤时，P53可能补充其它蛋白质到损伤部位，提供DNA损伤信号。P53与DNA的结合能力并非特异性地与DNA结合，参与核心区与DNA结合的别构调节，同时在碰到DNA损伤时，P53可能补充其他蛋白质到损伤部位，提供DNA损伤信号。P53蛋白N一端为酸性区1～80位氨基酸残基，C-端为碱性区319～393位氨基酸残基，正常的P53蛋白在细胞中易水解，半衰期为20分钟，突变性P53蛋白半衰期为4～7小时不等，P53蛋白N端有一个与转录因子相似的酸性结构域，与GAL4的DNA结合区重组时，融合蛋白能激活GAL4操纵子转录，激活功能定位在P53第20～40位密码子，P53细胞定位及反式激活功能提示，P53蛋白可能直接或通过与其他蛋白作用参与转录控制。P53蛋白的DNA结合作用及反式激活作用还提示其参与细胞生长调控。通过流式细胞仪测定单个细胞的细胞周期中P53的表达，发现激活的淋巴细胞比未激活者有较多的P53表达，而且随细胞从G1至S期再到G2，M期而增加，提示P53表达与细胞生长的相关性比进入细胞周期或周期中特定时刻为高。以编码反义P53RNA的质粒转染非转化细胞导致细胞生长完全停止，P53抗体注入将进入生长周期的静止细胞。可抑制细胞入S期，提示P53可能为Go/G1-S转换所必需，但P53抗体对细胞从分裂至S期无作用，G1期细胞有抑制作用的二丁酸钠也抑制P53合成，这些结果提示P53对细胞生长调控作用至少表现在从G0-G1，或G1-S，但其作用机理尚未弄清楚。P53蛋白可通过调控Cipt基因表达而调控细胞生长，即P53蛋白可刺激Cipt基因产生分子量为21KD的蛋白，这种蛋白能够有效抑制某些促使细胞通过细胞周期进入有丝分裂的酶活性，从而抑制细胞生长，P53的抑制作用还伴随细胞生长核抗原株表达的降低。细胞生长、核抗原参与细胞DNA复制。P53可能通过抑制与DNA复制相关的细胞基因或基因产物而发挥作用。在细胞周期中，P53的调节功能主要体现在G1和G2/M期校正点的监测，与转录激活作用密切相关。P53下游基因P21编码蛋白是一个依赖Cyclin的蛋白激酶抑制剂，一方面P21可与一系列Cyclin-cdk复合物结合，抑制相应的蛋白激酶活性，导致Cyclin-cdk无法磷酸化Rb，非磷酸化状态的Rb保持与E2F的结合，使E2F这一转录调节因子不能活化，引起G1期阻滞；另外P53的另外3个下游基因CyclinBGADD45和14-3-3σ则参与G2/M期阻滞。P53下调CyclinB1表达，细胞则不能进入M期GADD45通过抑制CyclinB1-cdk2复合物的活性发挥作用，14-3-3σ与cdc25c结合，干扰CyclinB1-cdk2复合物发挥转录调节作用。对p53促进细胞凋亡的功能研究进行得比较深入。通过Bax/Bcl2，Fas/Apol，IGF-BP3等蛋白，p53可完成对细胞凋亡的调控作用。Bcl-2可阻止凋亡形成因子如细胞色素C等从线粒体释放出来，具有抗凋亡作用，而Bax可与线粒体上的电压依赖性离子通道相互作用，介导细胞色素c的释放，具有凋亡作用，p53可以上调Bax的表达水平，以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡作用。P53还可通过死亡信号受体蛋白途径诱导凋亡，TNF受体和Fas蛋白。有学者认P53还可直接刺激线粒体释放高毒性的氧自由基来引发凋亡。DNA受损后，由于错配修复的累积，导致基因组不稳定，遗传信息发生改变。P53可参与DNA的修复过程，其DNA结合结构域本身具有核酸内切酶的活性，可切除错配核苷酸，结合并调节核苷酸内切修复因子PB和PD的活性，影响其DNA重组和修复功能。P53还可通过与P21和GADD45形成复合物，利用自身的3’-5’核酸外切酶活性，在DNA修复中发挥作用。肿瘤生长到一定程度后，可以通过自分泌途径形成促血管生成因子，刺激营养血管在瘤体实质内增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4等表达，抑制肿瘤血管形成。在肿瘤进展阶段，P53基因突变导致新生血管生成，有利于肿瘤的快速生长，常是肿瘤进入晚期的表现。P53蛋白与其它蛋白的相互作用，P53基因突变，都可以导致正常生物功能的丧失。一些蛋白质能与P53蛋白作用，导致其正常生物学功能的丧失，DNA肿瘤病毒如HPVSV40和腺病毒编码癌蛋白，引起宿主细胞的恶性病变，这些癌蛋白如SV40T抗原、腺病毒ELa、ELb、HPVE6能与Rb，P53结合。Scheffner证实，HPVE6结合P53后，启动细胞内蛋白酶降解P53，从而降低P53正常功能。而SV40T，腺病毒ELb没有发现这种降解作用方式。P53还可以被细胞基因产物相互作用而失活，如MDM2可结合P53而使其失活，在一些常见的人类肉瘤中，都有MDM2基因扩增，这种扩增可能干扰P53的正常功能。P53正常功能的丧失，最主要的方式是基因突变，通过肿瘤中大量的突变体分析，证实大部分突变是位于4个突变热点之一的错义突变。这4个突变热点是aa129～171～234～270～287：正对应于P53基因进化最保守区段，体外实验证实突变体失去特异位点的结合能力，突变体还可以改变P53的球形构象。例如，一些突变体可与热休克蛋白结合，一些突变引起213～217肽段的暴露，一些则引起酸性激活结构域的改变，这些突变提示P53的微小改变可引起远离突变位点区段甚至整个蛋白构象的改变。构象的改变不仅影响突变体，还影响野生型的功能。实验证明，野生型突变体组成的四聚体不能与结合位点结合，也丧失对目的基因的方式激活作用，突变体对野生型的结合失活。可以解释内源野生型P53的负调控作用的解除，从而引起细胞恶性病变，随着研究的深入，对P53突变有了新的认识，Dan等认为肿瘤中P53突变可分为三类：①零突变：即突变体无功能，不参与相互作用；②负突变：即失去负调控功能，并能使野生型失活，但并不直接参与致癌；③正突变：失去负调控功能，并获得转化能力，这种突变体可直细胞恶性转化中代替癌基因起启动作用。P53失活机理是野生型P53以四聚体形式与特异位点结合，反式激活下游生长抑制基因的表达，一系列的方式能使P53失活，在一些肿瘤中，单一或两个P53位点的丧失降低四聚体浓度，无义突变造成P53翻译中断，C端酸性结构域的丢失影响四聚体形成；最常见的是错义突变，野生型与突变体形成更稳定的四聚体，丧失正常功能。P53基因与人类50%的肿瘤有关，有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内，以282位点突变最高，不同种类肿瘤不同，如结肠癌和乳腺癌有相似的流行病学（包括地区分布和危险因素），但P53突变谱并不一致。结肠癌G:CA:T转换占79%，而且多数CpG，二核苷酸位点，50%以上转换突变发生在第3～5结构域的CpGC位于码子273；在乳腺癌中，只发现13%的转换在CpG位点。G-T颠换在乳腺癌占1/4，但在结肠癌T分罕见。淋巴瘤和白血病的P53，突变方式与结肠癌相似，即大部分突变为CPG位点的转换，G→T颠换较低，A:T→G:C在A:T位点突变较高。佰基特淋巴瘤与其它B细胞淋巴瘤和T淋巴细胞恶性病变的P53突变谱相似